Технологиялық процестің валидациясы сессия сұрақтарының жауаптары
moder- 11-02-2022, 18:45
- Комментов: 0
- Просмотров: 2 483
1. ҚР ДСМ №15 бұйрығымен 3-қосымшаның құрылымы (қосымшаларды қоса алғанда).
ҚР ДСМ № 15 бұйрық 2021ж. 4 ақпанда жарияланған.Атауы: «Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы» бұйрық. Жалпы бұйрықта 6 қосымша бекітілген. 1-қосымша.Тиісті зертханалық практика (GLP) стандарты; 2-қосымша. Тиісті клиникалық практика (GCP) стандарты; 3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты; 4-қосымша. Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) стандарты; 5-қосымша. Тиісті дәріханалық практика (GPP) стандарты; 6-қосымша. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (GVP).
3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты. 3 бөлімнен тұрады:
I-бөлім. Жалпы ережелер(талаптар). Фармацевтикалық сапа жүйесі, персонал, үй-жайлар мен жабдықтар, құжаттама, өндіріс,сапаны бақылау, орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг), шағымдар, сапа ақаулары және өнімге пікірлер, өзін-өзі инспекциялауға талаптар, олар туралы ақпараттар көрсетілген.
II-бөлім.Белсенді субстанцияларға қойылатын талаптар.
III-бөлім. Тиісті өндірістік практика стандартымен байланысты құжаттар. Өнідірістік алаңның дерекнамасы, үй-жайлар мен жабдықтарда, технологиялық процессте қолданылатын құжаттама көрсетіледі.
Жалпы GMP 20 қосымшасы бар.
1-қосымша. Стерильді дәрілік заттар өндірісіне қойылатын талаптар
2-қосымша. Биологиялық (оның ішінде иммундық-биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар
3-қосымша. Радиофармацевтикалық дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар
4-қосымша. Ветеринариялық қолдануға арналған дәрілік заттарды өндіру (ветеринариялық қолдануға арналған иммундық-биологиялық дәрілік заттардан басқа)
5-қосымша. Ветеринариялық қолдануға арналған иммунобиологиялық дәрілік заттар өндірісі
6-қосымша. Медициналық газдар өндірісіне қойылатын талаптар
7-қосымша. Дәрілік өсімдік препараттарының өндірісінің талаптары
8-қосымша. Шығыс материалдан және қаптама сынама алуды іріктеу талаптары
9-қосымша. Сұйық және жұмсақ дәрілік нысандарды өндіру кезінде қойылатын талаптары
10-қосымша. Ингаляцияға арналған қысыммен мөлшерленген аэрозольді дәрілік заттарды өндірісіне қойылатын талаптары
11-қосымша. Компьютерленген жүйелерге қойылатын талаптар
12-қосымша. ДЗ өндірісінде иондаушы сәулеленуді қолдану кезінде қойылатын талаптар. Сәулеленген жабдықтар мен материалдарды пайдалануға қатысты қосымша нұсқаулықтар
13-қосымша. Серия сертификатының мазмұны
14-қосымша. Донорлық қаннан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын талаптар
15-қосымшасында Біліктілік және валидацияға қойылатын талаптар бекітілген.
16-қосымша. Өнім сериясының сәйкестігін уәкілетті тұлғаның оны шығару мақсатында растау талаптары
17-қосымша. Параметрлері бойынша шығаруға қойылатын талаптар
18-қосымша. Отсутствует но номер остается
19-қосымша. Бақылау және архивтік үлгілерге қойылатын талаптар
2. ҚР ДСМ № 15 бұйрығындағы 15 қосымшаның құрылымы.
ҚР ДСМ № 15 бұйрық 2021ж. 4 ақпанда жарияланған.Атауы: «Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы» бұйрық. Жалпы бұйрықта 6 қосымша бекітілген. 1-қосымша.Тиісті зертханалық практика (GLP) стандарты; 2-қосымша. Тиісті клиникалық практика (GCP) стандарты; 3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты; 4-қосымша. Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) стандарты; 5-қосымша. Тиісті дәріханалық практика (GPP) стандарты; 6-қосымша. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (GVP).
3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты. 3 бөлімнен тұрады:
I-бөлім. Жалпы ережелер(талаптар). Фармацевтикалық сапа жүйесі, персонал, үй-жайлар мен жабдықтар, құжаттама, өндіріс,сапаны бақылау, орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг), шағымдар, сапа ақаулары және өнімге пікірлер, өзін-өзі инспекциялауға талаптар, олар туралы ақпараттар көрсетілген.
II-бөлім.Белсенді субстанцияларға қойылатын талаптар.
III-бөлім. Тиісті өндірістік практика стандартымен байланысты құжаттар. Өнідірістік алаңның дерекнамасы, үй-жайлар мен жабдықтарда, технологиялық процессте қолданылатын құжаттама көрсетіледі.
Жалпы GMP 20 қосымшасы бар. 15-қосымшасында Біліктілік және валидацияға қойылатын талаптар бекітілген.
Валидация (Validation) - нақты процесс, әдіс немесе жүйе алдын ала белгіленген қолайлылық критерийлеріне жауап беретін нәтижелерге дәйекті түрде әкелетін жоғары сенімділік дәрежесін беретін құжатталған рәсім.
Біліктілік - жобалық құжаттаманың, жабдықтың, инженерлік жүйелердің және басқа да өндірістік жағдайлардың күтілетін және қайталанатын нәтижелерді беруге қабілеттілігін бағалау және құжатталған растау.
Айырмашылығы мынада: «біліктілік» термині негізінен материалдық объектілерге (үй-жайлар, инженерлік жүйелер, жабдықтар және т.б.) қолданылады, ал «валидация» материалдық емес объектілерге (процестер, бақылау процедуралары, бағдарламалық қамтамасыз ету және т.б.) қолданылады. Сондықтан сіз «сақтау алаңдарының біліктілігі» деп айта аласыз, бірақ «сақтау процесін тексеру». Бұл мүмкіндік әртүрлі терминдерді пайдалану үшін маңызды және негізгі болып табылатынымен келісе аламыз.
Валидация бойынша барлық жұмысты жоспарлаған жөн. Валидация бағдарламасының негізгі элементтерін валидацияның негізгі жоспарында немесе баламалы құжаттарында нақты анықтап, құжатпен ресімдеу қажет.
Валидацияның негізгі жоспары қысқа, нақты және айқын нысанда құрылған жалпылама құжат болуы тиіс.
Валидацияның негізгі жоспары кемінде келесі ақпаратты қамтуы қажет:
a) валидацияны жүргізу мақсаты;
b) валидация жөніндегі қызметті ұйымдастыру сызбасы;
c) валидацияға жатқызылатын барлық үй-жайлар, жүйелер, жабдықтар мен процестердің тізбесі;
d) құжаттама нысаны: хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан;
e) жұмыстың орындалуын жоспарлау және кестесі; f) өлшемдерді бақылау;
g) қолда бар құжаттарға сілтемелер.
Ірі жобаларды орындаған жағдайда қажет кезде валидацияның жеке негізгі жоспары құрылады!!!
Валидация түрлері:
- Перспективалық валидация. Жаңадан іске қосылатын немесе қайта жаңартылатын өндірісте оны іске қосу алдында жүргізіледі. Перспективалы валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ілеспелі валидация. Егер ол бұрын валидацияланбаған болса, сериялық өндіріс кезінде перспективалыға ұқсас жүргізіледі. Ілеспе валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ретроспективті валидация. Процестер мен талдамалық әдістердің валидациясы стерильденбеген дәрілік заттардың сериялық өндірісі кезінде (егер ол бұрын валидацияланбаған болса) бұрын алынған құжатпен расталған деректерді талдау негізінде жүргізіледі.
- Қайталама валидация (ревалидация).
а) кәсіпорын валидация жүргізу туралы есепте белгілеген мерзімде жоспарлы тәртіппен жүргізіледі.
б) жартылай өнім мен дайын өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін құжаттама және/немесе өндіріс жағдайлары өзгерген жағдайда өндірісті қайта бастағанға дейін жүргізіледі, валидациялық жұмыстардың көлемін кәсіпорын енгізілген өзгерістерді негізге ала отырып айқындайды.
"Процесті үздіксіз верификациялау" немесе үздіксіз валидация (continuous process verification) - өндірістік процесс үнемі бақыланатын және бағаланатын процесті валидациялауға балама тәсіл.
3. Дәрілік препараттың өмірлік циклын көрсетіңіз және ондағы валидацияның рөлін қарастырыңыз.
1. Ғылыми идея; 2. БФС құрамын фармацевтикалық әзірлеу - Фармацевтикалық субстанция технологиясын әзірлеумен қамтылатын кезең; 3. Аналитикалық әдістердің валидациясын әзірлеу - Бұл БФС қасиеттерінде үлкен өзгерістер болмайтынына кепілдік береді және бақылау әдістерінің негізінде БФС сапасы туралы сенімді қорытынды жасауға болады; 4. БФС технологиясын көшіру(перенос)- фармацевтикалық әзірлеу сатысында алынған өнім және процесс туралы ақпарат пен білімді өндіріске беру; 5. Тұрақтылығын аныктау-МФ талаптарына сәйкес сынақтар бойынша жүргізіледі. 6. Клиникаға дейінгі зерттеулер - ерекше фармакологиялық белсенділікті анықтау 7. технологиясын көшіру(перенос) 8. клиникалық зерттеулер- БФС-ға сынақтар жүргізе отырып, сынақ көрсеткіштерін талдау, бағалау. 9. Тіркеу-ҚР заңнамасына сәйкес жүргізіледі. 2021 жылғы 9 ақпандағы № ҚР ДСМ-16 бұйрығы бойынша қадағалынылады. 10. дәрілік форманы дайындау- дайын дәрілік форманың технологиясын әзірлеу (бастапқы қаптау жүйесін қоса алғанда) 11. Фарм. әзірлеу- дәрілік заттарды зерттеуге атқарым жасау. 12. Аналит. адистемелерди азирлеу – дәрілік заттың химиялық құрамы өзгермейтінін тексеру үшін әдістерді әзірлеу. 13. дәрілік препаратты тәжірибелік өнеркәсіптік ауқымда әзірлеу 14. Валидация 15. Клиникаға дейінгі зерттеулер 16. Клиникалық зерттеулер (GCP) 17. Тіркеу 18. GMP талаптарына сай өндіру 19. бөлшек және көтерме сату 20. фармакологиялық қадағалау 21. Жою ДЗ ары қарай қолдануға мүмкіндік туғызбау.
Валидацияның ДЗ өмірлік цикліндегі рөлі: 1. Аналитикалық әдістерді валидациялау арқылы ДЗ қасиеттерінде үлкен өзгерістер болмайтынына кепілдік береді және бақылау әдістерінің негізінде БФС сапасы туралы сенімді қорытынды жасауға болады. 2. Процесс қатарынан 3 серияны дайындау арқылы валидацияны дәрілік перепараттың GMP талаптарына сәйкестігін бағалау және өндірілетін өнімнің күтілетін нәтижелер беретінін құжатпен рәсімдейді. 3. Өнім сапасының спецификациясына тексеріс жүргізеді
4. Персоналды оқыту процесінде тәуекелді бағалау кестесін зерттеңіз және тәуекелдерді басымдылық нөмірі (ТБН) бойынша бөліңіз:
Қолайсыз тәуекел - 600-1000 ТБН
Маңызды тәуекел - 300-600 ТБН - №3 неудовлетвор.качество обучения по очистке оборудования и помещений.
Қолайлы тәуекел - 125-300 ТБН - №4 неудовлетвор.качество обучения по эксплуатации оборудования; №5 неудовлетвор.качество обучения по охране труда; №6 неудовлетвор.качество обучения по ведению регестрирующих документов.
Кішігірім тәуекел - 1-125 ТБН - №1 неудовлетвор.качество обучения персонала правилам поведения в чистых помещениях; №2 неудолетвор.качество техн.обучения.
5. Тәуекелдерді бағалау және басқарудың негізгі құралдарын көрсетіңіз. Тәуекелдерді бағалау/менеджментке қойылатын талаптарды сипаттайтын нормативтік құжаттарды көрсетіңіз.
Сапа тәуекелдерін басқару дегеніміз – өмірлік циклінде дәрілік заттың сапасына қауіп-қатерлерді бағалау, бақылау, хабарлау және қайта қараудың жүйелі процесі.
2005 жылы ICH үшжақты нұсқаулығы қабылданды – Q9 «Сапа тәуекелдерін басқару» құжаты және 2008 жылдың наурызынан бастап GMP Еуропалық Қоғамдастық Ережелеріне қосымша ретінде (№ 20) енгізілді.
ICH Q9 нұсқаулығы сапа тәуекелдерін басқарудың екі негізгі принциптерін көрсетеді:
1. Сапалы қауіп-қатерді бағалау ғылыми білімге негізделуі керек және сайып келгенде пациенттерді қорғаумен байланысты болуы керек;
2. жұмсалған күш деңгейі, сапа тәуекелдерін басқару процесінің құжатталған құжаттамасы мен формаландырылған тәсілдерін қолдану тәуекел деңгейіне сәйкес келуі керек.
ICHQ9 сапа тәуекелдерін басқару тәсілдерін, ең алдымен дәрілік заттар мен олардың компоненттерін өндіруде үйлестіреді. Сонымен қатар, биожетімділікке, тұрақтылыққа, тұжырымдау тәуекелдеріне, микробиологиялық және басқа тәуекелдерге қатысты фармацевтикалық сапа бойынша тәуекелдерді басқару принциптері туралы ережелерді әзірлейді,
Тәуекелдерді зерттеу кезеңі жеке құжатпен рәсімделеді немесе тәуекелдерді талдау жоспарланған негізгі құжаттың бөлімі ретінде енгізілуі мүмкін.
Түзетуші және алдын-алу шаралары қабылданған кезде, сондай-ақ жүйеде өзгерістер болған жағдайда жаңа тәуекелдер енгізілуі мүмкін немесе бар тәуекелдер өзгеруі мүмкін. Сондықтан мұндай әрекеттер мен өзгерістер енгізілгеннен кейін тәуекелді бағалау қайта қаралуы керек.
Тәуекелдерді басқару процесінің жалпы процесі:
2. жұмсалған күш деңгейі, сапа тәуекелдерін басқару процесінің құжатталған құжаттамасы мен формаландырылған тәсілдерін қолдану тәуекел деңгейіне сәйкес келуі керек.
ICHQ9 сапа тәуекелдерін басқару тәсілдерін, ең алдымен дәрілік заттар мен олардың компоненттерін өндіруде үйлестіреді. Сонымен қатар, биожетімділікке, тұрақтылыққа, тұжырымдау тәуекелдеріне, микробиологиялық және басқа тәуекелдерге қатысты фармацевтикалық сапа бойынша тәуекелдерді басқару принциптері туралы ережелерді әзірлейді,
Тәуекелдерді басқарудың мақсаттары мен міндеттері
Әр түрлі тапсырмаларды орындау үшін тәуекелдерді басқару мен сапаға негізделген тәсілдерді қолдануға болады. Сондықтан, ең алдымен, мұндай талдаудың мақсаттары анықталуы керек. Фармацевтикалық өндіріс саласында, мысалы, келесі мақсаттарды тұжырымдауға болады:
Түзетуші және алдын-алу шаралары қабылданған кезде, сондай-ақ жүйеде өзгерістер болған жағдайда жаңа тәуекелдер енгізілуі мүмкін немесе бар тәуекелдер өзгеруі мүмкін. Сондықтан мұндай әрекеттер мен өзгерістер енгізілгеннен кейін тәуекелді бағалау қайта қаралуы керек.
Тәуекелдерді басқару процесінің жалпы процесі:
Аппарат: Вибросито, таразы
Критикалық параметр: бөлшектердің мөлшері, елеу жылдамдығы, шикізат мөлшері
2-кезең:Таблетті массаны дайындау
Аппарат: араластырғыш
Криткалық параметр:Араластыру реті мен уақыты, біртектілік, аралық өнімді бақылау
3кезең: Престеу және шаңсыздандыру
Аппарат:Таблет пресс машина, шаңсыздандырғыштар
Критикалық параметр:пресстеу уақыты мен жылдамдығы, шаңнан тазартылу сапасы
4 кезең: Блистерге орау
Машина блистерный
Температура, жылдамдығы
5кезең:Осы кезеңде орау процессі басталады. Таблеткаларды пішінді ұяшықты қаптамаларға бөлшектеп фасовкалау
Аппарат: Фасовкаға араналған автомат
Криткалық параметр: жылу жабынының сапасы, жылдамдығы, температурасы.
6кезең:Пачкаларға орау
Упаковкаға арналған стол
7 кезең: Пачкаларды арнайы қораптарға орау
Упаковкаға арнаалған стол
Парацетамол- ПГ синтезін тежейді және гипоталамустың терморегуляция орталығының қозғыштығын төмендетеді. АІЖ-дан тез сіңеді, плазма ақуыздарымен байланысады. Бауырда метаболизденіп, глюкуронид пен парацетамол сульфаты пайда болады. Бүйрек негізінен конъюгация өнімдері түрінде шығарылады, 5% - дан азы өзгермеген түрде шығарылады. Барбитураттар антипиретикалық белсенділікті азайтады.
Фармацевтикалық дәрілік формаларда стеарин қышқылы эмульгатор, тұздандыратын агент, таблетка майы ретінде қолданылады .
Майлағыштар таблеткаларды матрицадан шығаруды жеңілдетеді. Олар басқа жолмен антиадгезион немесе анти-жабысқақ заттар деп аталады.
Майлағыштар байланыс аймақтарындағы үйкелісті азайтып қана қоймайды, сонымен қатар микро-сілтемелерге ену арқылы олардың беріктігінің адсорбциялық төмендеуіне байланысты бөлшектердің деформациясын айтарлықтай жеңілдетеді. Майлағыштардың функциясы түйіршіктер мен матрицалық қабырға арасындағы үйкеліс күштерін, пресстелген таблетка мен матрицалық қабырға арасындағы төменгі соққыны матрицадан шығару кезінде жеңу болып табылады.
Картоп крахмалы қопсытқыш зат ретінде қолданылады. Сулануды және су өткізгіштігін жақсартатын қасиет көрсетеді.
Желатин Толтырғыштар (еріткіштер) ретінде қолданылады.
Таблеткалардың белгілі бір массасын алу үшін толтырғыштар (еріткіштер) қосылады. Дәрілік заттың аз мөлшерде (әдетте 0,01-0,001 г) немесе күшті әсер ететін, улы және басқа заттарды таблеткалау кезінде оларды кейбір технологиялық көрсеткіштерді (беріктік, ыдырау және т.б.) реттеу мақсатында пайдалануға болады. Толтырғыштар таблеткаға арналған массаның технологиялық қасиеттерін және дайын таблеткалардың физика-механикалық қасиеттерін анықтайды.
9. Таблеткаларды алу технологиясын оқып шығыңыз, қолданылатын жабдықтардың тізімін жазыңыз, технологиялық процесс пен орау кезеңдерін анықтаңыз, критикалық кезеңдерді және ингриденттердің технологиялық мақсатын көрсетіңіз. Парацетамол таблеткаларын дайындау процесі: ингредиенттерді араластырады, ылғалдандырғыш ерітінді қосылады, араластырады, ылғалды түйіршіктеу жүргізіледі, алынған түйіршіктер кептіріледі және қайтадан түйіршіктеледі, опаланады және престеледі (ылғалды түйіршіктеу әдісі), алынған таблеткалар шаңсыздандырылады және 10 таблеткадан блистерде, содан кейін 2 пішінді ұяшықты қаптамада және гофрленген қорапта 100 қаптамаға салады. Өнім бірлігіне шаққандағы құрамы: парацетамол - 500 мг, повидон - 50 мг, кроскармеллоза натрий - 340 мг, стеарин қышқылы - 10 мг, картоп крахмалы - 100 мг.
Жауабы: 1кезең:Шикізатта дайындау
Тараазы,вибросито
2кезең: Ылғалдандырғышты дайындау
Мерник ,реактор
Критикалық параметрлер:ылғалдандырғыш сапасы, көлемі
3 кезең:Араластыру
Араластырғыш
Критикалық:араластыру уақыты мен жылдамдығы
4кезең: Ылғалдандырғыш ерітінді қосылады, араластырады.
Араластырғыш
Критикалық:араластыру уақыты мен жылдамдығы
5кезең:Ылғалды түйіршіктеу, түйіршіктер кептіріледі
Гранулятор,кептіргіш
Критикалық:температура ,жылдамдық,размер сетки гранулятора, кептіргіш жылдамдығы және температурасы
6кезең:Түйіршіктеу процессі
Гранулятор, температура жылдамдық критикалық параметр
7 кезең: Түйіршікті Опалау процесі
Араластырғыш
Араластыру уақыты және жылдамдығы
8 кезең: Престеу және шаңсыздандыру
Аппарат:Таблет пресс машина, шаңсыздандырғыштар
Критикалық параметр:пресстеу уақыты мен жылдамдығы, шаңнан тазартылу сапасы
9 кезең: Блистерге орау
Машина блистерный
Температура, жылдамдығы
10кезең:Осы кезеңде орау процессі басталады. Таблеткаларды пішінді ұяшықты қаптамаларға бөлшектеп фасовкалау
Аппарат: Фасовкаға араналған автомат
Криткалық параметр: жылу жабынының сапасы, жылдамдығы, температурасы.
6кезең:Пачкаларға орау
Упаковкаға арналған стол
11 кезең: Пачкаларды арнайы қораптарға орау
Упаковкаға арнаалған стол
Фармацевтикалық дәрілік формаларда стеарин қышқылы эмульгатор, тұздандыратын агент, таблетка майы ретінде қолданылады .
Майлағыштар таблеткаларды матрицадан шығаруды жеңілдетеді. Олар басқа жолмен антиадгезион немесе анти-жабысқақ заттар деп аталады. Майлағыштар байланыс аймақтарындағы үйкелісті азайтып қана қоймайды, сонымен қатар микро-сілтемелерге ену арқылы олардың беріктігінің адсорбциялық төмендеуіне байланысты бөлшектердің деформациясын айтарлықтай жеңілдетеді. Майлағыштардың функциясы түйіршіктер мен матрицалық қабырға арасындағы үйкеліс күштерін, пресстелген таблетка мен матрицалық қабырға арасындағы төменгі соққыны матрицадан шығару кезінде жеңу болып табылады.
Картоп крахмалы қопсытқыш зат ретінде қолданылады. Сулануды және су өткізгіштігін жақсартатын қасиет көрсетеді.
Натрий кроскармеллозының болуы таблеткалардың ағзаға енгеннен кейін еруіне көмектесу үшін қажет, бұл жағдайда бұл зат таблетканың еру жылдамдығы мен дәрежесіне әсер ететін көмекші компонент болып табылады. Ағзаның препараттарға биожетімділігі дәрежесі еру жылдамдығына байланысты. Фармакологияда мұндай көмекші заттар әдетте ыдыратқыштар деп аталады.
Байланыстыратын (желімдейтін) заттар. Көптеген дәрілік заттардың бөлшектері бір-біріне жабысудың аз күшіне ие, сондықтан оларды таблеткалау кезінде жоғары қысым қажет. Соңғысы көбінесе таблетка машинасының тозуына ықпал етеді және сапасыз таблеткалардың пайда болуына әкеледі. Төмен қысымда қажетті адгезия күшіне қол жеткізу үшін байланыстырғыш заттар дәрілік заттарға қосылады, олар бөлшектер арасындағы кеңістікті толтырған кезде жанасатын беттердің ауданын арттырады. Повидондарды құрғақ түрінде де, ерітінді түрінде де қолдануға болады.
Парацетамол- ПГ синтезін тежейді және гипоталамустың терморегуляция орталығының қозғыштығын төмендетеді. АІЖ-дан тез сіңеді, плазма ақуыздарымен байланысады. Бауырда метаболизденіп, глюкуронид пен парацетамол сульфаты пайда болады. Бүйрек негізінен конъюгация өнімдері түрінде шығарылады, 5% - дан азы өзгермеген түрде шығарылады. Барбитураттар антипиретикалық белсенділікті азайтады.
10. Нормативтік және тіркеу құжаттамасының түрлері.
Тіркеу құжаттамасының түрлері:
- сәтсіз сынақтардың деректерін қоса алғанда, сынақтар мен өлшеулер барысында нәтижелерді қорыту;
- жоспарға қосымша орындалған кез келген жұмыс және ықтимал себептерін түсіндіре отырып, ресми тіркелген жоспардан кез келген ауытқулар;
- нәтижелерді күтілгендермен салыстыру және салыстыру;
- кез-келген әрекет немесе қайта жұмыс аяқталғаннан кейін жұмысты ресми мақұлдау/қабылдамау;
- процестің валидацияланған мәртебесі туралы қорытынды.
Технологиялық процестердің валидациясы жөніндегі есептерде жабдықты, инженерлік жүйелерді, бұрын орындалған үй-жайларды аттестаттау жөніндегі құжаттарға міндетті түрде сілтемелер беріледі.
1) Өндіруші туралы жалпы ақпарат. Байланыс ақпараты:
2) заңды тұлғаның атауы және мекенжайы;
3)атауы(лері)және нақты мекенжайы(лері)) осы алаңда(лерде) орналасқан өндірістік алаң(дар), ғимараттар мен өндірістік учаскелер);
4) өнімнің ақаулығы және (немесе) кері қайтарып алу жағдайында байланысатын, тәулік бойы жұмыс істейтін персоналдың телефон нөмірі;
5) өндірістік алаңның сәйкестендіру нөмірі, мысалы, GPS координаттары немесе географиялық орналасқан жерін анықтаудың басқа жүйесі (бар болса).
Нормативтік құжаттар екіге бөлінеді:
Реттеуші құжаттама
Реттеуші құжаттама-бұл нормативтік және әдістемелік құжаттар, белгілі бір ұйымның, жүйенің және т. б. қызметін реттейтін материалдар.
Нормативтік құжаттама мыналарды қамтиды
* Сыртқы нормативтік құжаттар;
* Ішкі нормативтік құжаттар.
Сыртқы нормативтік құжаттама
* Нормативтік-құқықтық актілер:
Заңдар;
Кодекстер;
ҚР Парламенті мен оның Палаталарының қаулылары;
ҚР Президентінің жарлықтары;
ҚР Үкіметінің;
ҚР министрлерінің бұйрықтары және т. б.
*Нормативтік-техникалық
құжаттар:
Фармакопея;
Стандарттар;
Басшылық;
Әдістемелік ұсыныстар және т. б.
Халықаралық және еуропалық НД:
Инженерлік және кәсіптік қауымдастықтар:
ISPE (Халықаралық фармацевтикалық қоғам
Ішкі НҚ бірнеше деңгейге бөлінеді:
1-деңгей құжаттама-сапа саласындағы саясат пен мақсаттарға сәйкес САПАНЫҢ фармацевтикалық жүйесін (СҚҚ) сипаттайды :
Құжаттаманың 4 деңгейі-СҚҚ процестері бойынша жазбалар (газ сериясына арналған Досье, рекламацияны, ауытқуларды, өзгерістерді тексеру досьесі, өзін-өзі инспекциялау/ аудиттер жүргізу досьесі, валидациялық есептер және т. б.)
12. Валидациялық құжаттаманың түрлері.
Валидациялық құжаттамалар 3ке бөлінеді. 1. Валидациялық жоспар (ValidationMasterPlan) – валидация жүргізу бойынша кәсіпорынның философиясын, стратегиясын және әдіснамасын сипаттайтын құжат. Валидациялық мастер-жоспар қысқаша, нақты және түсінікті қорытынды құжат болуы тиіс. Валидациялық мастер-жоспар валидацияға қатысты кәсіпорынның тұжырымдамасын қорытады, персоналдың жауапкершілігін айқындайды, валидацияға жататын объектілердің тізбесін, өткізу кезеңділігін көрсетеді. Валидациялық мастер-жоспар мынадай ақпаратты қамтуы тиіс: валидация саясаты; валидация бойынша қызметтің ұйымдық құрылымы; техникалық құралдардың, жүйелердің, жабдықтардың және процестердің қысқаша сипаттамасы; құжаттама нысаны; хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан; бар құжаттарға сілтемелер.Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшысы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы );
7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
2.Валидациялық хаттама-жобалау құжаттамасы (DQ), монтаждау (IQ), жабдықтың, инженерлік жүйелердің, «таза үй-жайлардың» жұмыс істеуі (OQ) және пайдалану (PQ) және т. Б. процестерінің (PV) және біліктілігінің валидация нәтижелерін көрсететін құжат.Сонымен қатар, тестіленетін параметрлерді, өнімнің сипаттамаларын, технологиялық жабдықты және тестілеу нәтижелерін қабылдауды растау туралы шешім қабылдау сәттерін қоса алғанда, валидация қалай жүргізілетінін белгілейтін құжат. Валидациялық хаттамалар мынадай ережелерді, ақпаратты, құжаттарды қамтиды: Валидация/квалификация объектісі және оны сәйкестендіру, өткізу күні(кезеңі) және орны, түрі, сатысы және кезеңі. Валидаторларды сәйкестендіру (т.а. ә., лауазымы, қолы, Күні), тартылған ұйымдар немесе сарапшылар туралы мәліметтер. Хаттаманы дайындау, келісу, бекіту және сақтау үшін жауапкершілікті бөлу. Терминдер мен анықтамалар. Параметрлер шарттарын бағалау критерийлері. Біліктілік пен валидация жүргізу кезінде пайдаланылатын өлшеу құралдарын калибрлеу/салыстырып тексеру туралы мәліметтер. Валидация бойынша есеп (Validation report) — жүргізілген валидация нәтижелерін сипаттайтын, сондай-ақ валидация объектісі туралы бастапқы ақпаратты, алынған деректерді талдауды, қайталама валидация жүргізу жөніндегі ұсыныстарды және қорытындыларды қамтитын құжат.
13. Валидация түрлерін атаңыз және олардың мақсатын атаңыз.
Валидация (Validation) - нақты процесс, әдіс немесе жүйе алдын ала белгіленген қолайлылық критерийлеріне жауап беретін нәтижелерге дәйекті түрде әкелетін жоғары сенімділік дәрежесін беретін құжатталған рәсім.
Валидация бойынша іс-шаралар осы стандартмен нығайтылады, олар СОП ка сәйкес өткізіледі. Нәтижелері мен қорытындылары құжат жүзінде ресімделеді.
Валидация түрлері:
- Перспективалық валидация. Жаңадан іске қосылатын немесе қайта жаңартылатын өндірісте оны іске қосу алдында жүргізіледі. Перспективалы валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ілеспелі валидация. Егер ол бұрын валидацияланбаған болса, сериялық өндіріс кезінде перспективалыға ұқсас жүргізіледі. Ілеспе валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ретроспективті валидация. Процестер мен талдамалық әдістердің валидациясы стерильденбеген дәрілік заттардың сериялық өндірісі кезінде (егер ол бұрын валидацияланбаған болса) бұрын алынған құжатпен расталған деректерді талдау негізінде жүргізіледі.
- Қайталама валидация (ревалидация).
а) кәсіпорын валидация жүргізу туралы есепте белгілеген мерзімде жоспарлы тәртіппен жүргізіледі.
б) жартылай өнім мен дайын өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін құжаттама және/немесе өндіріс жағдайлары өзгерген жағдайда өндірісті қайта бастағанға дейін жүргізіледі, валидациялық жұмыстардың көлемін кәсіпорын енгізілген өзгерістерді негізге ала отырып айқындайды.
"Процесті үздіксіз верификациялау" немесе үздіксіз валидация (continuous process verification) - өндірістік процесс үнемі бақыланатын және бағаланатын процесті валидациялауға балама тәсіл.
Валидацияның әр түрінің принциптері:
1) іске асыруға қойылатын талаптарды белгілеу және реттеу фармацевтикалық сапа жүйесінде белгіленеді;
2) сапа менеджменті процестерінің қайталануын қамтамасыз ету;
3) нақты сапалы деректерді үнемі тіркеу,Фармацевтикалық сапа жүйесі өнімдері және оның жұмыс істеуі мен жетілдірілуі кезіндегі жағдайы;
4) өнімдер мен өлшеу жабдықтарының сәйкестендірілуін және қадағалануын қамтамасыз ету;
5) сапа жүйесіндегі жұмыстарды ұйымдастыру мен өткізудің үздік дәстүрлері мен жинақталған тәжірибесін шоғырландыру;
6) сапа жүйесіндегі қызмет барысында даулы мәселелерді шешу және алдын алу; өнімнің және фармацевтикалық сапа жүйесі сапасының тексерілуі мен бағалануын қамтамасыз ету.
Қорытындылай келе, валидацияның 4 түрі бар.Валидация нысанды шын мәнінде күтілетін нәтижелерге әкелетінін дәлелдеу.Басқаша айтқанда, валидация өндіруші өндіріс процесін толық басқаратынын көрсету керек.Сонмен валидация сапаны қамтамасыз етудің интегралды бөлігі болып табылады.
14. Валидация мен біліктіліктің айырмашылықтары.
Валидация — Белгілі бір процесс, әдіс немесе жүйе алдын ала белгіленген қабылдау критерийлеріне сәйкес келетін нәтижелерді дәйекті түрде беретініне сенімділіктің жоғары дәрежесін беретін құжатталған процедура.
Біліктілік - жобалық құжаттаманың, жабдықтың, инженерлік жүйелердің және басқа да өндірістік жағдайлардың күтілетін және қайталанатын нәтижелерді беруге қабілеттілігін бағалау және құжатталған растау.
Айырмашылығы мынада: «біліктілік» термині негізінен материалдық объектілерге (үй-жайлар, инженерлік жүйелер, жабдықтар және т.б.) қолданылады, ал «валидация» материалдық емес объектілерге (процестер, бақылау процедуралары, бағдарламалық қамтамасыз ету және т.б.) қолданылады. Сондықтан сіз «сақтау алаңдарының біліктілігі» деп айта аласыз, бірақ «сақтау процесін тексеру». Бұл мүмкіндік әртүрлі терминдерді пайдалану үшін маңызды және негізгі болып табылатынымен келісе аламыз.
15. Ұнтақты өндіру алаңы үшін қажетті валидация жұмыстарының(валидация көлемі) тізімін әзірлеңіз.
Ұнтақтар (лат. Pulvis) - бір немесе бірнеше ұсақталған заттардан тұратын және еркін ағу қасиеті бар ішкі немесе сыртқы қолдануға арналған қатты дәрілік форма.
BP1.1. Үй-жайларды және жабдықтарды (дезинфекциялық ерітіндісі бар ыдыс) жабдықтарды дайындау
BP1.2. Қызметкерлерді оқыту
BP.1. Алдын ала өндіру
ТП.2.1 Дәрілік заттарды ұнтақтау (тік шарлы диірмен)
ТП.2.2 Дәрілік заттарды скрининг (Glatt маятникті елеуіштер)
ТП.2.3 Ингредиенттерді өлшеу және араластыру (орталықтан тепкіш араластырғыш, пневматикалық араластырғыш) (күрделі ұнтақтар үшін)
ТП.3 Ұнтақтарды өндіру Кт, Кх
UMO.4.1. Ұнтақтарды орау (винтті фидер)
UMO.4.2 Қаптама, таңбалау
UMO 4. Орау, таңбалау,
Қоймаға
Валидацияның көлемі, шекаралары және әрбір процесс немесе ұқсас процестер тобы немесе ұқсас жабдық үшін жауапкершіліктер құжатталған және валидация жоспарында бекітілген болуы керек.
Валидацияның көлемі:
DQ;
IQ :
• өндіріс орындары
• өндірістік жүйелер
Процесс жүйелері
Көмекші технологиялық жүйелер
Қолдау жүйелері
OQ:
• жұмыс аймақтары
• жұмыс жүйелері
Процесс жүйелері
Көмекші технологиялық жүйелер
PQ / PV:
• перспективалық процесті валидациялау
Планшеттер (Т) - 3 өнім
Капсула (K) - 1 өнім
• процесті параллельді тексеру – барлық өнімдер
• тазалау процесінің валидациясы
• бақылау процедураларының валидациясы
• PW және таза бу жүйелерін бақылау
• таза бөлмелердің мониторингі
16. FDA нұсқауларының құрылымы бойынша валидациялық үрдіс. Әрбір кезеңнің қысқаша сипаттамасын беріңіз.
2008 жылдың 18 қарашасында фармацевтикалық өнімдерді шығаратын әрбір адам үшін маңызды оқиға болды. Америка Құрама Штаттарында дәрі-дәрмек өндірісіндегі процестерді валидациялау бойынша жаңа FDA нұсқаулығының жобасы (Өнеркәсіпке арналған нұсқаулық. Процесті тексеру: жалпы принциптер мен тәжірибелер) жарияланды. Бұрынғы ұқсас FDA құжаты 1987 жылы мамырда жарияланған, яғни. 30 жылдан астам уақыт бұрын. Жаңа нұсқаулық FDA-ның 2002 жылғы бастамасында, cGMP 21-ші ғасырдағы фармацевтикалық ережелерде айтылған дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етудегі ағымдағы үрдістерді көрсетеді. Тәуекелге негізделген тәсіл». («XXI ғасырдағы фармацевтикалық cGMP: тәуекелге негізделген тәсіл»). Бұл бастама тәуекелдерді талдау мен басқаруға негізделген дәрі-дәрмек сапасын қамтамасыз етудің жаңа жүйелік тәсілін (Risk Based Approach), сондай-ақ соңғы аналитикалық құралдарды (Process Analytical Technology - PAT) пайдалана отырып, процесті бақылау жүйесін қолдануды бірінші болып жариялады. , және дәрілік заттарды өндірудің кешенді сапа жүйесін құру туралы. Бұл тәсіл 2004 және 2006 жылдары шығарылған FDA жаңа нұсқауларының сериясында көрсетілген.
FDA нұсқауларының ауқымы
FDA процесінің валидациясы бойынша жаңа нұсқау келесі дәрілік санаттарды өндіруге қолданылады:
- адамдарға арналған дәрілік заттар;
- ветеринариялық препараттар;
- биологиялық және биотехнологиялық өнімдер;
- белсенді фармацевтикалық ингредиенттер және фармацевтикалық заттар;
- медициналық мақсаттағы бұйымдармен бірге өндірілетін дәрілік заттар.
Оқырмандардың назарын өнеркәсіпке арналған жаңа нұсқаулықтың (Нұсқаулық немесе өнеркәсіп) FDA жариялаған барлық басқа нұсқаулар сияқты міндетті емес, ұсыныс екеніне аударғым келеді. Ол ағымдағы FDA көзқарастарын және процесті валидациялау тәсілдерін білдіреді. Заң күші бар және Кодекстің Федералдық Тізілімі (CFR) түрінде жарияланған cGMP ережелері (ағымдағы жақсы өндірістік тәжірибе) міндетті болып табылады.
Жаңа FDA процесін растау нұсқауларының философиясы.
Міндетті және заң бойынша орындалуға жататын АҚШ cGMP-лері расталған фармацевтикалық өндіріс процесінде сапа кепілдігінің жоғары деңгейі бар препараттарды шығаруды талап етеді. Ол сондай-ақ процесті валидациялау фармацевтикалық өнімдердің сапаны қамтамасыз ету қызметі болып табылатынын айтады. Сапаны қамтамасыз етудің негізгі мақсаты – дәрілік заттардың пайдалануға арналғандай дайындалуы. Жарамдылық пациент қабылдаған кездегі препараттардың қауіпсіздігі мен тиімділігін білдіреді
cGMP сәйкес сапаны қамтамасыз ету келесі негізгі принциптерді орындауға негізделген:
- сапа, қауіпсіздік және тиімділік дәрілік заттың даму сатысында енгізілген немесе «құрылған»;
- аралық өнімдер мен дайын өнімнің сапасын тексеру арқылы ғана препараттың сапасына кепілдік беруге болмайды;
- Дәрілік заттарды өндіру процесінің әрбір сатысы дайын өнімнің оған арналған спецификацияда көрсетілген барлық сапа көрсеткіштеріне толық сәйкестігін қамтамасыз ету үшін үнемі бақыланады (басқаланады).
Осы үш қағидаға сүйене отырып, жаңа FDA нұсқауы процесті валидациялауды келесідей анықтайды:
Процестің валидациясы процестің тұрақты сапалы өнім шығаруға қабілетті екендігін ғылыми дәлелдеуді қамтамасыз ету үшін процестің даму сатысында басталып, өнеркәсіптік өндіріс кезеңінде жалғасатын деректерді жинау мен талдауды білдіреді.
Процесті валидация фармацевтикалық өнімнің өмірлік циклі мен оны өндіру процесінде орындалатын әрекеттердің белгілі бір тізбегін қамтиды. Бұл жағдайда өнімнің «өнімнің өмірлік циклі» түсінігі ICH Q8A фармацевтикалық даму нұсқаулығында (9) анықталғандай түсініледі.
Жаңа FDA нұсқаулары процесті тексерудің үш негізгі кезеңін ажыратады:
1-кезең. - Процесті әзірлеу. Өнеркәсіптік (коммерциялық) өндіріс процесі осы кезеңде оны әзірлеу және масштабтау кезінде алынған процесс туралы білімге негізделген бағаланады (валидацияланады).
2-кезең. - Квалификация процесі. Бұл кезеңде өндірістік процесс өнеркәсіптік (коммерциялық) өндірісте тұрақты сапалы өнім шығару мүмкіндігіне тексеріледі.
3-кезең. - Ағымдағы процесті тексеру: Бұл процестің бақылауда екенін (яғни, барабар сападағы өнімдердің кепілдендірілген өндірісін қамтамасыз ету) растау үшін ағымдағы өндіріс процесінде жүргізілетін тұрақты тексерулерді қамтиды.
Сонымен қатар, дәрілік заттардың кез келген партиясы тұтынушыға жөнелтілгенге дейін өндіруші өндіріс процесі барлық сапа көрсеткіштеріне сәйкес келетін өнімдерді дәйекті түрде шығаратынына сенімділіктің жоғары дәрежесін алуы керек. Бұл сенімділік процестің зертханалық, тәжірибелік және/немесе өнеркәсіптік әзірлеу кезеңдерінде алынған объективті ақпарат негізінде жүзеге асырылуы керек. Бұл ақпаратты пайдалана отырып, өнеркәсіптік (коммерциялық) өндірістік процестің нақты өнеркәсіптік өндіріс жағдайында, оның ішінде «ең нашар жағдай» сияқты жоғары өнеркәсіптік өндіріс жағдайында тиісті сападағы дайын өнімді тұрақты (тұрақты) өндіруге қабілетті екенін көрсету керек. өндірістік процестің талаптарын бұзу қаупі.
Жаңа FDA нұсқауларына арналған ең жақсы тәжірибелер
Жаңа нұсқаулықта бірқатар практикалық ұсыныстар бар. Олар фармацевтикалық өнімнің бүкіл өмірлік циклі бойына жүзеге асырылатын технологиялық валидацияның дәйекті кезеңдеріне қатысты.
Дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етудің заманауи тәсіліне сәйкес әрбір фармацевтикалық өнім өмірлік циклдің төрт дәйекті кезеңінен өтеді:
17.Тапсырмада бақылау картасы берілген. Ортаңғы сызық, жоғарғы бақылау шегі, төменгі бақылау шегі, 3 сигма және 6 сигма үшін сандық мәндерді көрсетіңіз. Қолдану аясын ескере отырып, технологиялық процестің мониторингін сипаттаңыз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды.
Х кестесы бойынша мониторинг. Х-картадан өлгенетін шаманың бірде-бір мәні реттеу шегінен шықпағанын тіпті оларға жақындамағанын көруге болады. Сондай-ақ жылжымалы ауқымның графигі туралы айтуға боолады, ол бірнеше күрт айырмашылықтарға ие болса да процестің айқын тенденцияларын көрсетпейді.
R кестесі бойынша мониторинг: процесс тұрақсыз, себебі 8 және 12 кіші топтарда жоғарғы қисықтың күрт секіруі байқалады.
18.Тапсырмада бақылау картасы берілген. Ортаңғы сызық, жоғарғы бақылау шегі, төменгі бақылау шегі, 3 сигма және 6 сигма үшін сандық мәндерді көрсетіңіз. Қолдану аясын ескере отырып, технологиялық процестің мониторингін сипаттаңыз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды. Процесс тұрақсыз, нормативтік нормаларга сай келмейді.
19. Тапсырмада бақылау картасы берілген. Ортаңғы сызық, жоғарғы бақылау шегі, төменгі бақылау шегі, 3 сигма және 6 сигма үшін сандық мәндерді көрсетіңіз. Қолдану аясын ескере отырып, технологиялық процестің мониторингін сипаттаңыз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды. Процесс тұрақсыз, нормативтік нормаларга сай келмейді.
20. Сp, Сpk үрдістің индекстерін есептеңіз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды. Процесс тұрақсыз, нормативтік нормаларга сай келмейді.
21. Валидацияның бас жоспарының құрылымы. Валидациялық мастер-жоспар қысқаша, нақты және нақты қорытынды құжат болуы тиіс. Валидациялық мастер-жоспар валидацияға қатысты кәсіпорынның тұжырымдамасын қорытады, персоналдың жауапкершілігін айқындайды, валидацияға жататын объектілердің тізбесін, өткізу кезеңділігін және валидацияны. Валидациялық мастер-жоспар мынадай ақпаратты қамтуы тиіс: валидация саясаты; валидация бойынша қызметтің ұйымдық құрылымы; техникалық құралдардың, жүйелердің, жабдықтардың және процестердің қысқаша сипаттамасы валидация; құжаттама нысаны; хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан; бар құжаттарға сілтемелер. Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшсы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы ); 7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
22. Технологиялық процестің валидация тұжырымдамасы. Валидациялық құжаттама.
Технологиялық процесс-бұл дәрілік затты дайындаумен байланысты операциялар, олар шикізат алудан басталады, өңдеу мен буып-түюмен жалғасады, ал дайын өнімді алумен аяқталады. Ал валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. Жаңа препараттар үшін технологиялық процесс міндетті валидацияға жатады және оны іске асыру басталғанға дейін аяқталуы тиіс (перспективалық валидация). Валидация өнеркәсіптік өндіріс үшін және ең нашар жағдай жағдайында жоспарланатын сериялар сияқты кемінде қатарынан 3 серияда (процестің өзгеруін, ықтимал үрдістерді орнату және процесті бағалау үшін қажетті мәліметтер санын қамтамасыз ету үшін) жүргізіледі. Валидациялық құжаттамалар 3ке бөлінеді. 1. Валидациялық жоспар (ValidationMasterPlan) - валидация жүргізу бойынша кәсіпорынның философиясын, стратегиясын және әдіснамасын сипаттайтын құжат. Валидациялық мастер-жоспар қысқаша, нақты және нақты қорытынды құжат болуы тиіс. Валидациялық мастер-жоспар валидацияға қатысты кәсіпорынның тұжырымдамасын қорытады, персоналдың жауапкершілігін айқындайды, валидацияға жататын объектілердің тізбесін, өткізу кезеңділігін және валидацияны. Валидациялық мастер-жоспар мынадай ақпаратты қамтуы тиіс: валидация саясаты; валидация бойынша қызметтің ұйымдық құрылымы; техникалық құралдардың, жүйелердің, жабдықтардың және процестердің қысқаша сипаттамасы валидация; құжаттама нысаны; хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан; бар құжаттарға сілтемелер. 2.Валидациялық хаттама-жобалау құжаттамасы (DQ), монтаждау (IQ), жабдықтың, инженерлік жүйелердің, "таза үй-жайлардың" жұмыс істеуі (OQ) және пайдалану (PQ) және т. б. процестерінің (PV) және біліктілігінің валидация нәтижелерін көрсететін құжат.Сонымен қатар, тестіленетін параметрлерді, өнімнің сипаттамаларын, технологиялық жабдықты және тестілеу нәтижелерін қабылдауды растау туралы шешім қабылдау сәттерін қоса алғанда, валидация қалай жүргізілетінін белгілейтін құжат. Валидациялық хаттамалар мынадай ережелерді, ақпаратты, құжаттарды қамтиды: Валидация/квалификация объектісі және оны сәйкестендіру, өткізу күні(кезеңі) және орны, түрі, сатысы және кезеңі. Валидаторларды сәйкестендіру (т.а. ә., лауазымы, қолы, Күні), тартылған ұйымдар немесе сарапшылар туралы мәліметтер. Хаттаманы дайындау, келісу, бекіту және сақтау үшін жауапкершілікті бөлу. Терминдер мен анықтамалар. Параметрлер шарттарын бағалау критерийлері. Біліктілік пен валидация жүргізу кезінде пайдаланылатын өлшеу құралдарын калибрлеу/салыстырып тексеру туралы мәліметтер. Валидация бойынша есеп (Validation report) — жүргізілген валидация нәтижелерін сипаттайтын, сондай-ақ валидация объектісі туралы бастапқы ақпаратты, алынған деректерді талдауды, қайталама валидация жүргізу жөніндегі ұсыныстарды және қорытындыларды қамтитын құжат.
23. Қаптаманың валидация тұжырымдамасы. Валидациялық құжаттама. Дәрілік заттың қаптамасы-дәрілік заттарды бүлінуден және жоғалудан қорғау жолымен олардың айналысы процесін қамтамасыз ететін, сондай-ақ қоршаған ортаны ластанудан сақтайтын құрал немесе құралдар кешені. Міне осы процесс міндетті түрде валидацияланған болуы шарт. Өйткені ол дәрілік заттың тұрақтыдығына тікелей әсер етеді. Қаптама валидацияны сәтті жүргізудің негізі-орау машинасының, өндіруші, орау материалының спецификациясы мен жеткізілуін дұрыстығына байланысты. Орауыш машиналар нақты жасалған спецификацияға және тұрақты стандартты сапаға сәйкес жақсы дайындалған орауыш материалдардың болуын талап етеді. Қаптама материалдарының спецификациясы валидацияны дұрыс жүргізу үшін маңызды құжат болып табылады. Машина спецификациясынан-сыни параметрлерді бақылау әдісі, техникалық параметрлерді бақылау әдісі, қауіпсіздік элементтері, құлыптау және сигналдар, энерготасымалдағыштарды қосуға қойылатын талаптар және қосалқы жүйелер, машинамен бірге берілген құжаттаманың ауқымы, қызметкерлерге арналған орын және қызмет көрсетушіге қойылатын талаптар, буып-түю материалдары, қабылдау сынақтарының тәртібі және ұйымдастырылуы өндіруші - зауыт (FactoryAcceptance Tests-FAT) және қабылдаушы тексертін SAT тесттерін қамтиды. Валидация келесі қадамдар арқылы жүргізіледі: 1. Қаптама валидациясы үшін бас жоспар құрылады.
2. Валидация этаптары бойынша бірінші квалификация кезеңдерімен жүргізіледі. Яғни DG, IG, OG, PG. Яғни қаптама машинасының жобалау құжаттамасы GMP сай жасалады. Кейін аппаратттың дұрыс орналасу яғни монтаждалу жүреді. Келесі кезең аппараттың жұмыс істеу квалификациясы жүргізіледі. Соңғы кезең пайдалану квафлификациясы яғни аппараттың дұрыс упоковка жасау туралы, яғни өнімділігі тексеріледі. 3. Келесі валидация туралы қорытынды есеп шығыс материалына, қосалқы бөлшектерге, сервистік қызмет көрсетуге және т. б. кейінгі тапсырыс беру үшін қажетті машинаға немесе желіге арналған құжаттама туралы барлық ақпарат шоғырланған құжат болуы мүмкін. Орау машиналарын тексеру бағдарламасы валидациямен ғана емес, сонымен қатар өндірістің соңғы кезеңінде GMP-ді дұрыс түсіну және енгізумен байланысты мәселелердің кеңдігін көрсетеді. Қүжаттама: мастер план, хаттама отчет 19 сұрақта тұр.
24. Технологиялық процестің валидациясы кезінде зерттелетін серияларды таңдау және процесті тексерудегі ең нашар жағдайларды зерттеу. . Технологиялық процесс-бұл дәрілік затты дайындаумен байланысты операциялар, олар шикізат алудан басталады, өңдеу мен буып-түюмен жалғасады, ал дайын өнімді алумен аяқталады. Ал валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. Кез-келген технологиялық процестн міндетті түрде 3 сериядан тексерісатен өткіземіз. OQ кезінде жабдықтың/жүйенің критикалық шарттары/параметрлері анықталады. Кез-келген техологиялық процестің валидациясыя кезінде оның әрбір бөлімінде өзіне тән критикалық жағдайлары болады. Сол критикалық жағдайға байланысты сәйкессіздіктер туындайды. Осы сәйкессіздіктерді идеалды түрмен салыстырады. Оны «ең нашар жаңдай» деген ұғым енгізілген. "Ең нашар жағдай "- бұл" идеалды " жағдайлармен салыстырғанда сәйкессіздіктің жоғары ықтималдығына әкелуі мүмкін процестің жоғарғы және төменгі параметрлеріне қатысты шарттар немесе шарттар жиынтығы. Ол бізде міндетті түрде 3 серияны тағдай оған тексеру жүргізумен байланысты. Өндірілген өнімнің жүргізілген процеске байланысты критикалық параметрлері әр түрлі болып табылады. Мысалы: шикізатты араластыру кезінде криикалық параметр барабады аралстырғыштың қалақшаларының айналу жылдамдығы, таблетканы пресстеу кезінде оларға түсірілетін қысым, және т.б.
25. Қаптаманың маңызды элементтері. Дәрілік заттың қаптамасы-дәрілік заттарды бүлінуден және жоғалудан қорғау жолымен олардың айналысы процесін қамтамасыз ететін, сондай-ақ қоршаған ортаны ластанудан сақтайтын құрал немесе құралдар кешені. Дәрілік заттардың қаптамасын құрайтын құралдар кешеніне фармакопеялық баптың немесе нақты дәрілік заттың нормативтік құжаттамасының талаптарымен регламенттелген ыдыс, тығындау құралдары, мөлшерлеу құралдары, жеткізу құралдары, қосалқы қаптама құралдары және қаптаманың басқа да элементтері жатады. Бастапқы (біріншілік) қаптаманың элементтері дәрілік затпен тікелей физикалық байланыста болады және оны дәрілік заттың айналысы процесінде қоршаған орта әсерінің әсерінен қорғауды қамтамасыз етеді. Екінші (сыртқы) қаптаманың элементтері дәрілік затпен тікелей байланысқа түспейді, бірақ тұрақтылықты сақтау мақсатында қажетті қорғауды қамтамасыз етеді. Қаптама элементтері: Ыдыс-дәрілік заттарды орналастыруға арналған қаптаманың негізгі элементі, оның конструкциясы герметикалықты немесе тұйық кеңістікті құру үшін тығындау құралдарының болуын көздеуі мүмкін. Тығындау құралы-қаптаманы тығындауға және оның ішіндегісін сақтауға арналған бұйым. Жабу құралдары әртүрлі түрге ие (пішіні, сыртқы пішіні) және түрі (материал мен модель). Тығын-ыдыстың аузына салынған жабу құралы. Қақпақ-үстіңгі немесе ыдыстың бүкіл сыртқы периметрі бойынша бекітілетін тығындау құралы. Бушон-түтіктің мойнына бұралған қақпақ. Тығын-қақпақ – екі бөліктен-жоғарғы қақпақтан және ішкі тығыннан тұратын жабу құралы. Қақпақ-ыдыс мойнының аузына кигізілетін немесе бұралатын тығындау құралы. Қосымша элементтері (ампулаларды ашуға арналған пышақ және т. б.)
26. Стандартты қолмен өнімді орау процесін модельдеу. Дәрілік заттарды қолмен орау процесін валидациялау. Буып-түю процесін тексеру, ең алдымен, жоғары өнімді орау автоматтарының техникалық дамуына байланысты болды. Қаптама дәрілік препарат өндірісінің технологиялық процесінің маңызды құрамдас бөлігі болып табылады. Заң реттеушісі сенімділік, тығыздық және ақпараттылық сияқты көрсеткіштерге көп көңіл бөледі. Буып-түю материалдары фармпрепараттарды зақымданудан және мерзімінен бұрын бұзылудан талап етілетін қорғауды қамтамасыз етуі тиіс. Фармацевтикалық сапаны қамтамасыз ету тұрғысынан орау түрлерін екі топқа бөлінеді: біріншілік ж/е екіншілік. Автоматты орау-көбінесе бірінші реттік орау процесінде жүзеге асыралады. Ол арнайы буы-тую аппараттардың көмегімен жүреді. Мысалы: таблеткаларды блистерлерга орау процессі. Ал қолмен орау процесі- көбінесе екінші ретті орау кезінде жүргізіледі. Арнайы адамның көмегімен өтетін процесс болып табылады. Мысалы: блистерлерге оралған таблеткаларды арнайы саны белгіленген саны бойынша (бір қорапқа 1000 ) қораптарға салу процессін айтамыз. Валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Валидациядағы сәтті жүргізудің негізі-орау машинасының өндірушісімен орау материалының спецификациясы мен жеткізілуін қамтамасыз ететін топтың ынтымақтастығы. Қазіргі заманғы орауыш машиналар нақты жасалған спецификацияға және тұрақты стандартты сапаға сәйкес нақты дайындалған орауыш материалдардың болуын талап етеді. Ең біріншівалидациялық топ құрылуы керек. Валидациялық жұмыстарды жоспарлау және бақылау үшін жоба басшысы басқаратын көп бейінді топ құру қажет. Топтық тәсіл барлық валидациялық процестерді тиісті бағалауды және ұғынуды, хаттамаларды жан-жақты пысықтауды, барлық жобалық валидациялық құжаттаманы тиісінше жүргізуді және оны кейіннен пайдаланудың жеңілдігін қамтамасыз етеді. Бұл топқа сапаны қамтамасыз ету қызметінің, инженерлік-техникалық және өндірістік бөлімнің қызметкерлері кіруі керек. Орау валидациясы барлық тексеру қадамдарының толық валидациялық көлемінде жүргізіледі. Олар мыналар: спецификациясы (қондырғының специфкаицясы машина материалды), тұтас немесе жеке жоба ретінде жобаның аттестациясы, машиналар - DQ (Дизайн біліктілігі), орнатылған жабдықты аттестациясы -IQ (Орнату біліктілігі), жабдықтың функциялау аттестациясы- OQ (Операциялық біліктілік), эксплуатация аттестациясы- процесстің валидация. Барлық этап аяқталған соң отчет құрылады. Қорытынды есеп компанияның жетекші менеджерлеріне, инспекцияларға және аудиторларға жиынтық ақпараттық материал ретінде арналған. Есеп келесідей жасалуы керек: жүйенің сипаттамасы және негізгі сипаттамалары, валидация бойынша барлық құжаттамаға шолу, валидацияның қысқаша сипаттамасы, валидация бойынша негізгі қорытындылар ұсыныстар жиынтығы.
27. Аналитикалық процедуралардың валидациясы: негізгі валидация сипаттамалары және олардың анықтамалары. Аналитикалық әдістің валидациясы-бұл зертханалық сынақтар арқылы әдістің сипаттамалары болжамды аналитикалық сынақтардың талаптарына сәйкес келетінін анықтайтын процесс, мұнда басты міндет осы әдістеме ол арналған мақсаттарға қол жеткізу үшін жарамды екендігін эксперименттік дәлелдеу болып табылады. Аналитикалық валидацияның мақсаты: таңдалған аналитикалық әдіс мақсатқа сәйкес келетін қайталанатын және сенімді нәтижелер беретініне кепілдік. Аналитикалық әдістемелердің валидациясы неғұрлым кең таралған төрт түрге қатысты жүргізіледі: 1. сәйкестендіру сынақтары (оның ішінде түпнұсқалығы); 2. қоспалардың шекті құрамын анықтауға арналған сынақтар (limit tests for the control impurities); 3. сандық мазмұнын анықтауға арналған сынақтар(impurities content үшін quantitative tests) 4. сандық сынақтар (мазмұны немесе белсенділігі) (quantitative tests of the active moiety) фармацевтикалық субстанцияның, дәрілік препараттың, дәрілік препараттың басқа компоненттерінің сыналатын үлгісінде (сынамасында) әсер етуші затты немесе молекуланың белсенді бөлігін анықтау үшін. Аналитикалық әдістің валидациясы параметрлері: дәлдік; анықтау шегі; сандық шектеу; сызықтық; қолдану ауқымы (аналитикалық аймақ). Аналитикалық әдістің дұрыстығы дәстүрлі дұрыс мән ретінде немесе қабылданған стандартты мән ретінде қабылданған шама мен табылған мән арасындағы жақындық дәрежесін білдіреді. Дәлдік үш деңгейде қарастырылуы мүмкін: қайталану, зертхана ішілік дәлдік және қайталану. Дәлдік біртекті, шынайы үлгілер арқылы тексерілуі керек. Аналитикалық процедураның дәлдігі әдетте өлшемдер қатарындағы ауытқу, стандартты ауытқу немесе шашырау коэффициенті ретінде көрсетіледі. Анықтау шегі осы әдіспен анықтауға болатын үлгідегі дәрілік заттардың ең аз мөлшерін сипаттайды. Анықтау шегі әдетте үлгідегі препараттың концентрациясы ретінде көрсетіледі. Сандық анықтау шегі (Quantitation limit)— бұл дәрілік заттардың ең аз мөлшері, ол қолайлы дұрыстығымен және дәлдігімен анықталуы мүмкін. Сонымен қатар аналитикалық әдістерді валидация кезінде егер процеске өндіріс енгізілсе ревалидация жүргізіледі.
28. Сандық анықтау және сәйкестендіру әдісі үшін қандай валидация сипаттамалары зерттелетінін көрсетіңіз (әр әдіс үшін бөлек) Аналитикалық әдістердің түрлері: сәйкестендіру, сандық анықтау. Сандық анықтау- фармацевтикалық субстанцияның, дәрілік препараттың, дәрілік препараттың басқа компоненттерінің сыналатын үлгісінде әсер етуші затты немесе молекуланың белсенді бөлігін анықтау. Сандық анықтау әдістері сыналатын үлгідегі анықталатын заттың құрамын өлшеуге бағытталған. Дәрілік заттарды сәйкестендіру-дәрілік затқа арналған нормативтік құжаттама өнімінің және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілген ақпараттың сәйкестігін айқындау. Сәйкестендіру сынақтары сыналатын және стандартты үлгілердің қасиеттерін спектрлік сипаттамалар, хроматографиялық, химиялық белсенділік секілді сипаттамаларын зерттеуден тұрады. Екі әдістеде қолданыладын валидациялық сипаттамалар:
29. Қоспалардың шекті мөлшерін анықтау әдісі үшін қандай валидация сипаттамалары зерттеліп жатқанын көрсетіңіз.
Қоспалардың сандық құрамын анықтауға арналған сынақтар және сынамадағы қоспалардың шекті мөлшерін анықтауға арналған сынақтар сынаманың тазалық көрсеткіштерін дұрыс сипаттауға бағытталған. Қоспаларды сандық анықтау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптар сынамадағы қоспалардың шекті құрамын айқындау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптардан ерекшеленеді.
Сандық сынақтардың әдістемелері сыналатын үлгідегі анықталатын заттың құрамын өлшеуге бағытталған. Сандық анықтама ретінде фармацевтикалық заттың негізгі компоненттерін сандық өлшеу түсініледі. Ұқсас валидациялық параметрлер әсер етуші заттың немесе дәрілік препараттың басқа компоненттерінің сандық анықтамасына қатысты қолданылады. Сандық анықтаудың валидациялық параметрлерін басқа талдамалық(аналитикалық) әдістемелерде (мысалы, ерітуге сынау кезінде) пайдалануға жол беріледі.
Қоспалардың шекті мөлшерін анықтау әдісі үшін спецификалық пен анықтау шегі сипаттамалары зерттеледі.
Қоспаларға сынау кезіндегі спецификалық -бұл әдіс үлгідегі қоспаларды дұрыс тануға мүмкіндік беретіндігін растау (мысалы, туыстас қосылыстар, ауыр металдар, қалдық еріткіштердің құрамы және т. б.).
Аспаптық немесе инструментальды емес техниканың болуына байланысты анықтау шегін анықтаудың әртүрлі тәсілдері мүмкін. Басқа да тәсілдерді пайдалануға жол беріледі. Мысалы: "Сигнал / шу" қатынасы бойынша анықтау шегін бағалау. Бұл тәсіл тек базалық шу болатын аналитикалық әдістерге қолданылады."Сигнал / шу" қатынасын анықтау белгілі төмен концентрациялары бар сынамалардан алынған сигналдарды бос сынамалардан алынған сигналдармен салыстыру және анықталатын зат дұрыс анықталуы мүмкін ең төмен концентрацияны белгілеу әдісімен жүргізіледі. Анықтау шегін бағалау үшін "сигнал/шу" қатынасының шамасы 3:1-ден 2:1-ге дейін қолайлы болып саналады.
30. Туыстық қоспаларды сандық анықтау әдісі үшін қандай валидация сипаттамалары зерттелетінін көрсетіңіз.
Қоспалардың сандық құрамын анықтауға арналған сынақтар және сынамадағы қоспалардың шекті мөлшерін анықтауға арналған сынақтар сынаманың тазалық көрсеткіштерін дұрыс сипаттауға бағытталған. Қоспаларды сандық анықтау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптар сынамадағы қоспалардың шекті құрамын айқындау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптардан ерекшеленеді.
Туыстық қоспаларды сандық анықтау әдісі үшін специкалық, дұрыстық, сызықтық, дәлдік, қолдану диапазоны, қайталануы,сандық анықтау шегі сипаттамалары зерттеледі.
Қоспаларға сынау кезіндегі спецификалық -бұл әдіс үлгідегі қоспаларды дұрыс тануға мүмкіндік беретіндігін растау (мысалы, туыстас қосылыстар, ауыр металдар, қалдық еріткіштердің құрамы және т. б.).
Аналитикалық әдісті қолданудың барлық ауқымы үшін дұрыстығын анықтау керек. Аналитикалық әдістің дұрыстығы дәстүрлі дұрыс мән ретінде немесе қабылданған стандартты мән ретінде қабылданған шама мен табылған мән арасындағы жақындық дәрежесін білдіреді.
Сызықтық тәуелділікті аналитикалық әдісті қолданудың барлық ауқымында бағалау керек. Оны ұсынылған әдістемені пайдалана отырып, фармацевтикалық субстанцияда (негізгі стандартты ерітіндіні сұйылту жолымен) және (немесе) дәрілік препарат компоненттерінің жасанды (модельдік) қоспаларының жеке аспаларында тікелей растауға болады. Сызықтықты анықтау үшін кем дегенде 5 концентрацияны қолдану ұсынылады.
Сандық анықтауға және қоспаларға арналған сынақтардың валидациясы дәлдікті анықтауды көздейді . Аналитикалық әдістің дәлдігі, әдетте, дисперсия, стандартты ауытқу немесе өлшеу сериясының өзгеру коэффициентімен көрінеді.Дәлдік 3 деңгейде белгіленеді: қайталану, аралық дәлдік және репродуктивтілік.
Аналитикалық әдістемені қолдану диапазоны оның мақсатына байланысты және сызықты зерттеу кезінде анықталады. Қолдану ауқымы шегінде әдістеме талап етілетін сызықтық, дәлдік пен дәлдікті қамтамасыз етуі тиіс. Ең аз жол берілетін ретінде Талдамалық әдістемелерді қолданудың мынадай диапазондары (Талдамалық салалар) қаралуға тиіс: фармацевтикалық субстанциядағы немесе дәрілік препараттағы әсер етуші Затты сандық айқындау үшін – 80 пайыз концентрациядан (құрамында) номиналды концентрацияның (құрамында) 120 пайыз концентрациясына (құрамында)дейін;
Қайталану аналитикалық әдістемені қолдану ауқымына кіретін Концентрациялардың кемінде 9 анықтамасын (әр концентрация үшін 3 концентрация және 3 қайталау) немесе анықталатын заттың 100 пайыздық құрамы бар үлгілер үшін концентрацияның кемінде 6 анықтамасын орындау арқылы анықталады.
Сандық анықтау шегі үлгілегі заттардың төмен құрамын анықтау үшін, атап айтқанда қоспаларды және (немесе) тозу өнімдерін анықтау үшін пайдаланылатын әдістемелердің қажетті валидациялық сипаттамасы болып табылады.
31. Біліктілік кезеңдері (V-тәрізді біліктілік үлгісі).
Біліктілік (квалификация) – жобаның құжаттама, жабдық, инженерлік жүйелер және өндірістің басқа да шарттары күтілетін және жаңғыртылатын нәтижелерге қол жеткізуді қамтамасыз етуге қабілетті екендігін бағалау және құжатталған растау.
Біліктілік кезеңдері:
Пайдаланушы талаптарының спецификациялары (URS) - PQ
Функциональный проект(FDS) - (SAT-тұтынушы жүргізетін сынақ) - OQ
Детальный проект (DS) – (FAT-зауытта жүргізілетін сынақ) - IQ
Создание обьекта
Пайдаланушы талаптарының спецификациялары URS (User Requirements Specification) – соңғы өнімнің пайдаланушысының талаптары мен үміттерін анықтайтын құжат.
Функциональный проект(FDS- Functional Design Speciffication) - жабдықтың қалай жұмыс істейтіндігі туралы ақпарат берілетін құжат.
Тұтынушы жүргізетін сынақ - SAT- Site Acceptance Test – жабдықтың орналасуы тиіс жерде, жұмыс істеуін тексеретін сынақ.
Детальный проект DS- Design Specification – жабдықтың қандай материалдан жасалғаны туралы және т.б. туралы толық ақпарат көрсетілетін құжат.
Зауытта жүргізілетін сынақ FAT- Factory Acceptance Test – зауытта жүргізілетін қабылдау сынағы.
32. Таза бөлменің басқарылатын параметрлерін көрсетіңіз.
Таза бөлме – шаң, микроорганизмдер, аэрозоль бөлшектері және химиялық булар сияқты бөлшектердің мөлшері мен саны ауада белгілі бір диапазонда сақталатын бөлме. Қажет болған жағдайда ылғалдылық, қысым, температура сияқты параметрлерді бақылауға болады.
Таза зона -бөлшектердің түсуін, бөлінуін және аймақ ішінде ұсталуын барынша азайту үшін салынған және пайдаланылатын және қажет болған жағдайда температура, ылғалдылық және қысым сияқты басқа параметрлерді бақылауға мүмкіндік беретін, ауада қалқып тұрған бөлшектердің шоғырлануы бақыланатын кеңістік.
Таза бөлмелер 4 сыныпқа бөлінеді:
А сыныбы-өнімнің сапасы үшін жоғары қауіп төндіретін операцияларды жүргізуге арналған жергілікті үй-жай.
В сыныбы-асептикалық дайындауға және толтыруға арналған А сыныбының аймағын тікелей қоршап тұратын үй-жай.
С және D сыныптары – стерильді өнім өндіудің аса қиын емес сатыларын орындауға арналған таза үй-жайлар.
Таза бөлменің басқарылатын параметрлері:
Ауа шығыны (расход воздух) Таза ауа шығыны шығатын ауадан көп болуы керек. Үй - жайда терезелер болған кезде кемінде 30% - ды, олар болмаған кезде 20% - ды құрауы тиіс. (1м3/сағ); ауа алмасу жиілігі Орташа тазалық бөлмелері үшін ұсынылатын ауа алмасу 30-60 айн/сағ, ал қалыпты деңгей үшін ауа алмасуды 20 айн/сағ-қа дейін төмендетуге болады (Nкр сағ^-1); бір бағыттағы ауа ағынының жылдамдығы(V м3 ) Ламинарлы желдету жүйесі бар бөлмелерде ауа таза жұмыс аймағы арқылы бір бағытта (көбінесе жоғарыдан төменге) шамамен 4 м/с жылдамдықпен қозғалады, ауадағы барлық ластануды дереу жояды.; бөлме ауасындағы бөлшектердің концентрациясы (Сn, бөлшктер/м3) Мысалы: А тазалық сыныбында жұмыс істеп тұрған жағдайында 0,5мкм мөлшерде 3520 бөлшек, ал 5мкм мөлшерде 20 бөлшек рұқсат етіледі.; микрооганизмдер концентрациясы (NKOE , KOE/м3) А тазалық сыныбында 1м3-та 1ден аз микроорганзм болуы керек.; бөлмелер арасындағы қысымның өзгеруі (∆Р, Па) Таза бөлмелер үшін қабылданған стандарттар таза бөлмелер арасындағы қысымның өзгеруі 10-15 Па болуы керек екендігімен келіседі.; ауа температурасы 23±2°С (t,°C); тазалықтың әртүрлі класстары шекарасындағы ауаның ығыстырушы ағынының жылдамдығы 0.2м/с (VB, м/с) ; ауаның салыстырмалы ылғалдылығы 30-40% (φ, %).
33. Таблеттік пресстің біліктілігіне арналған құжаттамалар тізімін әзірлеңіз.
Жабдықтың біліктілігі – нысаналы жабдықты монтаждау спецификацияға сәйкес жүргізілгенін және ол процестің сыни параметрлеріне тұрақты және сенімді қол жеткізуді және қолдауды қамтамасыз ететіндігін құжаттамалық растау.
Таблеттік пресстің біліктілігі жүргізілуі үшін, біліктілік валидацияның кезеңі болғандықтан ең алдымен валидацияны жоспарлау керек. Оған VMP-Validation Master Plan валидациялық мастер-план қажет. Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшсы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы ); 7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
Одан соң, таблетпресстің мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау үшін URS- User Requierements Specification құжаты қолданылады. Ол жерде пайдаланушылардың таблетпресс аппаратына қоятын талаптары көрсетіледі (материал нержавеющая сталь болсын, өнімділігі 300000 таблетка/сағ деген сияқты ).
Жабдықтың біліктілік стандарты-бұл жабдықтың біліктілік бағдарламасына қойылатын нақты талаптарды сипаттайтын құжат. Ол валидациялық саясат талаптарына сәйкестікті қамтамасыз етуі тиіс, ал осы стандартты дайындау үшін бастапқы деректер ретінде салалық стандарттар, реттеуші нұсқаулықтар мен талаптар пайдаланылуы тиіс.
Таблетпресстің біліктілігін жүргізу схемасы:
1. Валидациялық топты құру
Валидациялық жұмыстарды жоспарлау және бақылау үшін жоба басшысы басқаратын көп бейінді топ құру қажет. Топтық тәсіл барлық валидациялық процестерді тиісті бағалауды және ұғынуды, хаттамаларды жан-жақты пысықтауды, барлық жобалық валидациялық құжаттаманы тиісінше жүргізуді және оны кейіннен пайдаланудың жеңілдігін қамтамасыз етеді. Бұл топқа сапаны қамтамасыз ету қызметінің, инженерлік-техникалық және өндірістік бөлімнің қызметкерлері кіруі керек.
Жабдықтың біліктілігінің барлық кезеңдері үшін жобалау тобы:
статистикалық маңыздылықты ескере отырып, негізгі көрсеткіштерді қандай, қалай және қашан тексеру/өлшеу керектігін анықтайды,
қабылдау/қабылдамау критерийлерін анықтайды,
қажетті құжаттаманы анықтайды,
міндеттер мен жұмыстардың бөлінуін анықтайды. Топ сыналатын жабдықтың көзделген қолдануға жарамды екендігіне жоғары дәрежеде сенімділікті қамтамасыз ету үшін тәуекелдерді бағалауға негізделе отырып, осы заттарды анықтауы тиіс.
2. Жабдықтың мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау
Жабдық үшін оның мақсатты қолданылуы нақты анықталуы керек. Компьютерлендірілген жүйелер үшін қолдану пайдаланушы талаптарының ерекшелігінен туындайды. Пайдаланушы талаптарының сипаттамасы компьютерлендірілген жүйелерге тән тәуелсіз құжат болып табылады, ал қалған жабдықтар үшін бұл пайдаланушы талаптары басқа көздерден келеді.
3. Тәуекелдерді бағалауды орындау
Тәуекелдерді бағалау валидацияның кез келген түрі барысында орындалуы тиіс. Шын мәнінде, осы процесс барысында қорытынды нәтижелер, сондай-ақ барлық жабдықтың немесе жүйенің тексеру параметрлері және қажетті функциялар анықталады. Тәуекелдерді анықтау үшін, Шухарт карталары, FMEA, FMECA,FTA,HACCP,HAZOP,PHA әдістері қолданылады.
Тәуекелдерді бағалау процесінде жасалған қорытындылар жобалық валидациялық жоспарға, жеке хаттамаларға немесе жеке құжатқа енгізілуі мүмкін.
4. Орнату біліктілігін орындау
IQ мақсаты жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес орнатылғандығы немесе өзгертілгендігі туралы объективті дәлелдерді анықтау болып табылады.
5. Жұмыс істеу біліктілігін орындау
Жұмыс біліктілігі-бұл жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес жұмыс істейтіндігін көрсететін объективті дәлелдерді құжаттау. Жабдық пен процестің жұмысын оңтайландыру үшін экспериментті жоспарлау және/немесе жауап бетіндегі эксперимент жоспары сияқты статистикалық құралдарды қолдану керек. Егер жабдық бірнеше өнім үшін пайдаланылса, онда дәлелденген рұқсат етілген диапазонға (PAR) негізделген тәсілді қолдану мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін. Жұмыс және бақылау параметрлерін қосу мақсатында PAR белгілеу процесті валидациялау мақсатының негізгі бөлігін көрсетеді. PAR функциясы барлық тиісті бақылау және жұмыс диапазондарын бір уақытта қосу және тексеру болып табылады.
6. Қайта даярлау мақсатында мерзімді қайта қарауды орындау
Білікті жабдықтың валидациясының жай-күйі оның білікті жағдайда жұмыс істей беретінін немесе жалғастырмайтынын анықтау үшін кезең-кезеңімен қайта қаралуы тиіс. Процестің валидацияланған жай-күйін ұстап тұру және реквалификациялау талаптарын айқындау үшін кезеңдік қайта квалификациялаудың ерекше уақыт аралықтарына қатысты нормативтік талаптармен реттелетін процестерді қоспағанда, өзгерістерді бақылау өте қолайлы болып табылады.
Өзгерістерді бақылау процесінің шеңберінде валидацияға кез келген әлеуетті әсерді, сондай-ақ реквалификациялау мүмкіндігін қоса алғанда, валидацияланған жай-күйді қолдауды қамтамасыз ету үшін қолайлы болып саналатын кез келген іс-қимылдарды айқындау және құжаттау мақсатында әрбір өзгеріске қатысты валидацияны бағалауды орындайды.
34. Сусымалы (сыпучие) материалдарды араластырғыштың біліктілігіне арналған құжаттамалар тізімін әзірлеу.
Жабдықтың біліктілігі – нысаналы жабдықты монтаждау спецификацияға сәйкес жүргізілгенін және ол процестің сыни параметрлеріне тұрақты және сенімді қол жеткізуді және қолдауды қамтамасыз ететіндігін құжаттамалық растау.
Таблеттік пресстің біліктілігі жүргізілуі үшін, біліктілік валидацияның кезеңі болғандықтан ең алдымен валидацияны жоспарлау керек. Оған VMP-Validation Master Plan валидациялық мастер-план қажет. Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшсы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы ); 7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
Одан соң, таблетпресстің мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау үшін URS- User Requierements Specification құжаты қолданылады. Ол жерде пайдаланушылардың сусымалы (сыпучие) материалдарды араластырғыш аппаратына қоятын талаптары көрсетіледі (материал нержавеющая сталь болсын, араластыратын қалақтарының өлшемі үлкен/кіші болсын, аппарат салмағы ауыр/жеңіл болсын деген сияқты ).
Жабдықтың біліктілік стандарты-бұл жабдықтың біліктілік бағдарламасына қойылатын нақты талаптарды сипаттайтын құжат. Ол валидациялық саясат талаптарына сәйкестікті қамтамасыз етуі тиіс, ал осы стандартты дайындау үшін бастапқы деректер ретінде салалық стандарттар, реттеуші нұсқаулықтар мен талаптар пайдаланылуы тиіс.
Сусымалы материалдарды араластырғыштың біліктілігін жүргізу схемасы:
1. Валидациялық топты құру
Валидациялық жұмыстарды жоспарлау және бақылау үшін жоба басшысы басқаратын көп бейінді топ құру қажет. Топтық тәсіл барлық валидациялық процестерді тиісті бағалауды және ұғынуды, хаттамаларды жан-жақты пысықтауды, барлық жобалық валидациялық құжаттаманы тиісінше жүргізуді және оны кейіннен пайдаланудың жеңілдігін қамтамасыз етеді. Бұл топқа сапаны қамтамасыз ету қызметінің, инженерлік-техникалық және өндірістік бөлімнің қызметкерлері кіруі керек.
Жабдықтың біліктілігінің барлық кезеңдері үшін жобалау тобы:
статистикалық маңыздылықты ескере отырып, негізгі көрсеткіштерді қандай, қалай және қашан тексеру/өлшеу керектігін анықтайды,
қабылдау/қабылдамау критерийлерін анықтайды,
қажетті құжаттаманы анықтайды,
міндеттер мен жұмыстардың бөлінуін анықтайды. Топ сыналатын жабдықтың көзделген қолдануға жарамды екендігіне жоғары дәрежеде сенімділікті қамтамасыз ету үшін тәуекелдерді бағалауға негізделе отырып, осы заттарды анықтауы тиіс.
2. Жабдықтың мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау
Жабдық үшін оның мақсатты қолданылуы нақты анықталуы керек. Компьютерлендірілген жүйелер үшін қолдану пайдаланушы талаптарының ерекшелігінен туындайды. Пайдаланушы талаптарының сипаттамасы компьютерлендірілген жүйелерге тән тәуелсіз құжат болып табылады, ал қалған жабдықтар үшін бұл пайдаланушы талаптары басқа көздерден келеді.
3. Тәуекелдерді бағалауды орындау
Тәуекелдерді бағалау валидацияның кез келген түрі барысында орындалуы тиіс. Шын мәнінде, осы процесс барысында қорытынды нәтижелер, сондай-ақ барлық жабдықтың немесе жүйенің тексеру параметрлері және қажетті функциялар анықталады. Тәуекелдерді анықтау үшін, Шухарт карталары, FMEA, FMECA,FTA,HACCP,HAZOP,PHA әдістері қолданылады.
Тәуекелдерді бағалау процесінде жасалған қорытындылар жобалық валидациялық жоспарға, жеке хаттамаларға немесе жеке құжатқа енгізілуі мүмкін.
4. Орнату біліктілігін орындау
IQ мақсаты жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес орнатылғандығы немесе өзгертілгендігі туралы объективті дәлелдерді анықтау болып табылады.
5. Жұмыс істеу біліктілігін орындау
Жұмыс біліктілігі-бұл жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес жұмыс істейтіндігін көрсететін объективті дәлелдерді құжаттау. Жабдық пен процестің жұмысын оңтайландыру үшін экспериментті жоспарлау және/немесе жауап бетіндегі эксперимент жоспары сияқты статистикалық құралдарды қолдану керек. Егер жабдық бірнеше өнім үшін пайдаланылса, онда дәлелденген рұқсат етілген диапазонға (PAR) негізделген тәсілді қолдану мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін. Жұмыс және бақылау параметрлерін қосу мақсатында PAR белгілеу процесті валидациялау мақсатының негізгі бөлігін көрсетеді. PAR функциясы барлық тиісті бақылау және жұмыс диапазондарын бір уақытта қосу және тексеру болып табылады.
6. Қайта даярлау мақсатында мерзімді қайта қарауды орындау
Білікті жабдықтың валидациясының жай-күйі оның білікті жағдайда жұмыс істей беретінін немесе жалғастырмайтынын анықтау үшін кезең-кезеңімен қайта қаралуы тиіс. Процестің валидацияланған жай-күйін ұстап тұру және реквалификациялау талаптарын айқындау үшін кезеңдік қайта квалификациялаудың ерекше уақыт аралықтарына қатысты нормативтік талаптармен реттелетін процестерді қоспағанда, өзгерістерді бақылау өте қолайлы болып табылады.
Өзгерістерді бақылау процесінің шеңберінде валидацияға кез келген әлеуетті әсерді, сондай-ақ реквалификациялау мүмкіндігін қоса алғанда, валидацияланған жай-күйді қолдауды қамтамасыз ету үшін қолайлы болып саналатын кез келген іс-қимылдарды айқындау және құжаттау мақсатында әрбір өзгеріске қатысты валидацияны бағалауды орындайды.
35. GMP шеңберіндегі инженерлік жүйелер.
Инженерлік жүйелер – технологиялық процестерді орындауға, энергия мен ресурстарды үнемдеуге, қауіпсіздікті қамтамасыз етуге арналған жүйелер.
Инженерлік жүйелер ҚР ДСМ-15 2021 жылы 4 ақпанда жарияланған «Тиісті практикаларды бекіту туралы» бұйрығында 1-бөлімнің «Негізгі талаптар», 10-тарауында «Өзін-өзі инспекциялау» бекітілген.
Инженерлік жүйелердің компоненттері: электр жүйесімен, су жүйесімен, жылу жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйесі, түтінді жою жүйесі (дымоудаление), газбен қамтамасыз ету жүйесі, кәріз жүйесі (канализация), видеобақылау жүйесі, автоматизация жүйесі, сыртқы жарықпен қамтамасыз ету жүйесі.
Инженерлік жүйелердің 2 түрі бар: ішкі және сыртқы инженерлік жүйелер.
Ішкі инженерлік жүйелер – ғимарат ішінде орналасқан жүйелер. Оларға: электр жүйесімен, жылу жүйесімен, су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйелері, аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
Сыртқы инженерлік жүйелер – сыртқы қабырға шекарасынан тыс орналасқан жүйелер. Оларға: сыртқы электр жүйесімен, сыртқы жылу жүйесімен, сыртқы су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, сыртқы ауа баптау және желдендіру жүйелері, сыртқы аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
GMP шеңберіндегі инженерлік жүйелер, яғни, өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, сығылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері) біліктіліктен өтуі тиіс. Оларды тиісті түрде бақылау және рұқсат етілген шектерден асып кетсе шаралар қабылдау қажет.Осы инженерлік жүйелердің сызбалары болуы тиіс.
35. Инженерлік жүйелердің түрлері.
Инженерлік жүйелер – технологиялық процестерді орындауға, энергия мен ресурстарды үнемдеуге, қауіпсіздікті қамтамасыз етуге арналған жүйелер.
Инженерлік жүйелер ҚР ДСМ-15 2021 жылы 4 ақпанда жарияланған «Тиісті практикаларды бекіту туралы» бұйрығында 1-бөлімнің «Негізгі талаптар», 10-тарауында «Өзін-өзі инспекциялау» бекітілген.
Инженерлік жүйелердің компоненттері: электр жүйесімен, су жүйесімен, жылу жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйесі, түтінді жою жүйесі (дымоудаление), газбен қамтамасыз ету жүйесі, кәріз жүйесі (канализация), видеобақылау жүйесі, автоматизация жүйесі, сыртқы жарықпен қамтамасыз ету жүйесі.
Инженерлік жүйелердің 2 түрі бар: ішкі және сыртқы инженерлік жүйелер.
Ішкі инженерлік жүйелер – ғимарат ішінде орналасқан жүйелер. Оларға: электр жүйесімен, жылу жүйесімен, су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйелері, аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
Сыртқы инженерлік жүйелер – сыртқы қабырға шекарасынан тыс орналасқан жүйелер. Оларға: сыртқы электр жүйесімен, сыртқы жылу жүйесімен, сыртқы су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, сыртқы ауа баптау және желдендіру жүйелері, сыртқы аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
15-параграф. Инженерлік жүйелер
Өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, сығылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері) біліктіліктен өтуі тиіс. Оларды тиісті түрде бақылау және рұқсат етілген шектерден асып кетсе шаралар қабылдау қажет.Осы инженерлік жүйелердің сызбалары болуы тиіс.
Қажет болған жағдайда тиісті желдету және ауаны сүзу жүйелерін, сондай-ақ сору құрылғыларын қарастыру қажет.Бұл жүйелер ластану және айқаспалы ластану қаупін барынша азайтатындай етіп жобалануы және құрастырылуы тиіс.Олар сондай-ақ, егер өндірістің осы кезеңі үшін қажет болса, ауа қысымын, микроорганизмдердің болуын (егер қажет болса), тозаңдануды, ылғалдылықты және температураны бақылауға арналған жабдықпен жабдықталуы тиіс.БФС өндірістік ортаның әсеріне ұшырайтын аймақтарға ерекше назар аудару қажет.
Ауаны рециркуляциялайтын өндірістік үй-жайларда ластану және айқаспалы ластану қаупін болдырмау бойынша шараларды қарастыру қажет.
Стационарлық құбырлар тиісті түрде сәйкестендірілуі тиіс. Мұны жеке құбырларды, тиісті құжаттаманы, компьютерлік бақылау жүйелерін таңбалау арқылы немесе басқа әдістермен жасауға болады.Құбырларды аралық өнімнің немесе БФС ластану қаупін болдырмайтындай етіп орналастыру қажет.
Ағындардың тиісті өлшемдері болуы тиіс және ағынның үзілуін қамтамасыз етуі керек немесе қажет болған жағдайда кері ағынның алдын алатын құрылғысы болуы тиіс.
36. Ластану түрлері. Тазалау валидациясында шектеулерді орнату үшін қандай тәсілдерді қолдану керек.
Дәрілік препараттар мен белсенді фармацевтикалық субстанциялар басқа препараттармен немесе белсенді фармацевтикалық субстанциялармен, жуу немесе дезинфекциялау құралдарымен, микроорганизмдермен, шаң бөлшектерімен, майлау материалдарымен, қосалқы заттармен, аралық өніммен және т.б. ластануы мүмкін. Сондықтан әрбір келесі препараттың сол атаудың алдыңғы сериясымен контаминациясын болдырмау үшін жабдықты тазартудың тиімді рәсімін жүргізу өте маңызды болып табылады.
Процедураның жарамдылық критерийлерін өндіруші белгілейді. Өнімнің келесі сериясындағы бөгде агенттің (құрғақ затқа қайта есептегенде) 10 ppm (particle per million) деңгейі немесе келесі препараттың ең жоғары тәуліктік дозасындағы бөгде агенттің ең төменгі тәуліктік дозасының 1/1000-нан аспайтын деңгейі және көрінетін ластанулардың болмауы қолайлы болып саналады. Қанағаттанарлық нәтижелер дәйекті түрде 3 рет алынуы керек. Жоғары уытты заттарға қатысты келесі өнімдегі уытты дозаның 1/1000 - нан немесе биологиялық әсер етпейтін дозаның 1/100-1/1000-нан аспайтын өлшем қабылдануы мүмкін. Рұқсат етілген шектерді есептеу тәртібі
* өнімнің бұрын өндірілген препаратпен контаминациясының рұқсат етілген шегін анықтау (мысалы, 1/1000 критерийін және серияның ең аз көлемін пайдалана отырып).
* Жуу сынамаларындағы контаминациялаушы агенттің рұқсат етілген мөлшерін анықтау.
Сынамадағы контаминациялаушы агент құрамының шегі мынадай формула бойынша есептеледі: X=0,0001 ×A ×C × E / B × D × F мұндағы 0,001 - қауіпсіздік факторы; А - тазартылатын өнімнің белсенді затының ең аз дозасы; В - тазартудан кейінгі өнімнің ең жоғары дозасы; С - тазартудан кейінгі өнімнің ең аз көлемі; D - екі өнім үшін де жалпы беттің ауданы; Е - сынамалар алынатын беттің ауданы; F - шаю сынамасының көлемі.
Жуу әдісі(метод промывных вод) қолданылған жағдайда, Е мәні - жуылатын беттің ауданы, ал F мәні - соңғы жуудың көлемі.
Жағынды әдісін(метод мазка) пайдаланған жағдайда, мысалы, орнында тазалау рәсімі кезінде Е мәні - тазартуға ұшыраған жабдықтың бүкіл бетінің ауданы (D мәнімен сәйкес келуі мүмкін). Бұл жағдайда F мәнін келесі әдістердің бірімен анықтауға болады: * соңғы жуудың нақты көлемін алу; жабдықты "рибофлавинмен жабу" әдісімен сынау үшін қолданылатын ерітіндінің көлемін пайдалану; жабдықтың жалпы көлемінің пайызын білдіретін теориялық белгіленген мәнді пайдалану. Әдетте, тек бүрку(распыления) негізінде CIP үшін 5-10% қолданылады. Құбырларды жууды есепке алу үшін есептелген мәнге олардың көлемін қосу қажет.
Шектерді белгілеуге келесі тәсілдердің кез келгені қолданылуы мүмкін:
Бетінен тікелей іріктеу (мазок әдісі) өнімді біріктіруге болатын жабдықтың беттерін тазарту сапасын бағалау үшін қолданылады. Бұл әдіс шамалы сенімхаты бар немесе жуу әдісінің (диірмендер, таблеткалар, гомогенизаторлар) суреттерін алуға мүмкіндік бермейтін жабдықтарға пайдалану үшін ұсынылады.
Жуу әдісі (соңғы Ағынды суларды талдау – final rinse) тікелей қол жетімді емес жүйенің немесе ішінара жабдықтың тиімділігін бағалау үшін ыңғайлы, оны алып тастау мүмкін емес. Бұл әдісті қолдану үлкен беткейден, сондай-ақ сол жерде тазаланатын жүйелерден Сынама алуға мүмкіндік береді.
Плацебо әдісі. Плацебо ДЗ өндіру жолымен препараттағы контаминацияны тексеру.
37. А препаратынан кейін, В препаратын өндіру алдында реакторды бумен өңдейді және тазартылған сумен жуады. Бақылау үшін біз соңғы жуу суының үлгілерін аламыз. Мысалы- В препаратының үлгілеріндегі А препаратының мөлшерінің шекті рұқсат етілген мәндерін есептеу.
А препаратының дозасы тәулігіне 50 мг-ден 500 мг-ға дейін
В препаратының дозасы тәулігіне 100 мг-ден 300 мг-ға дейін
В препаратының сериялық көлемі, 100000 доза 100 мг (2 мл ертінді ампулалары)
Бізге берілген есепте шекті дозалардың мәне берілмегендіктен, MACO (максималды рұқсат етілген тасымалдау) келесі формуламен есептейміз: MACO=TTC*BS/LDD
"Токсикологиялық қауіптің шегі" (threshold of Toxicological Concern, TTC) – онкологияның теориялық қатерімен байланысты қоспаның әсерінің генотоксикалық деңгейі: 1 өмір бойы әсер еткен кезде 100000 пациентке қосымша ауру; BS-кейінгі өнім сериясының өлшемі
LDD- кейінгі өнімнің макс. тәуліктік дозасы
Берілгені бойынша ең бірінші А препараты, екінші В препараты өндіріледі, сондықтан BS мен LDD мәндерін қойған кезде В препаратыныкін қолданамыз: BS=100*100000=10000000 мг., LDD=500 мг/тәулік
TTC=1.5 мкг/тәулік – тұрақты шама. MACO=TTC*BS/LDD = 1,5*10000000/300 = 50000 мкг.
Салта апайы. MACO - максималды рұқсат етілген тасымалдау
MACO=(TD(пред)*MBS)/(SF*MDD(cлед))
TD-бір терапевтік доза
MBS- сол жабдықта өндірілген келесі өнімнің партия мөлшері
SF- қауіпсіздік факторы
MDD- сол жабдықта өндірілген келесі өнімнің ең жоғары тәуліктік дозасы
M(су)=Р*V=20 кг
100000 доза*100 мг=10000000 мг=10 кг
MBS=20 кг+10 кг=30 кг
MACO=(50мг*30кг)/(1000*300мг)= 0.005 кг
В препаратының үлгілеріндегі А препаратының мөлшерінің шекті рұқсат етілген мәні В=0,005 кг
38. А препаратынан кейін, В препаратын өндіру алдында реакторды 1% детергент зат ерітіндісімен жуады, содан кейін жылы ағын сумен жуады, содан кейін тазартылған сумен жуылады. Бақылау үшін біз соңғы жуу суының үлгілерін аламыз. Мысалы – В препаратының үлгілеріндегі А препаратының мөлшерінің шекті рұқсат етілген мәндерін есептеу болып табылады. Тазалайтын судағы детергент заттың мөлшерін бағалау қажет пе?
А препаратының дозасы тәулігіне 500 мг-ден 1000 мг-ға дейін
В препаратының дозасы тәулігіне 20 мг-ден 100 мг-ға дейін
В препаратының сериялық көлемі, 1000000 доза 20 мг (таблетка салмағы 1 г)
Бізге берілген есепте шекті дозалардың мәне берілмегендіктен, MACO (максималды рұқсат етілген тасымалдау) келесі формуламен есептейміз: MACO=TTC*BS/LDD
"Токсикологиялық қауіптің шегі" (threshold of Toxicological Concern, TTC) – онкологияның теориялық қатерімен байланысты қоспаның әсерінің генотоксикалық деңгейі: 1 өмір бойы әсер еткен кезде 100000 пациентке қосымша ауру; BS-кейінгі өнім сериясының өлшемі
LDD- кейінгі өнімнің макс. тәуліктік дозасы
Берілгені бойынша ең бірінші А препараты, екінші В препараты өндіріледі, сондықтан BS мен LDD мәндерін қойған кезде В препаратыныкін қолданамыз: BS=10000000*20= 20000000 мг., LDD=1000 мг/тәулік
TTC=1.5 мкг/тәулік – тұрақты шама. MACO=TTC*BS/LDD = 1,5*20000000 /1000 = 30000 мкг=30 мг.
Уытты әсерге байланысты детергенттер үлкен проблема тудыруы мүмкін, сондықтан олардың қалдықтарын жабдық бетінен алып тастау керек. Пайдаланылған детергент үшін тазалық шегін анықтау үшін келесі өнімдегі уытты дозадан мин. шығатын өлшем қолданылады:
MAC(De) = LD50Det* EF*AAW*SF*B/R = 2000 * 0.0005 * 70000 * 0,001* 20/1000 = 1.4 мг құрайды.
Ld50det Жануарлар популяциясының 50% үшін өлім дозасы (2000 мг)
EF эмпирикалық факторы (0,0005)
AAW ересек адамның орташа салмағы (70 кг=70000 мг)
SF коэффициент безопасности (0,001)
B кейінгі өнімнің ең аз сериясы ( кг) – В препаратының мәндерін қолданамыз.
R өнімнің ең жоғары тәуліктік дозасы ( г) – А препаратының мәндерін қолданамыз.
39. Процестегі ең нашар жағдайды анықтау
Технологиялық процесс-бұл дәрілік затты дайындаумен байланысты операциялар, олар шикізат алудан басталады, өңдеу мен буып-түюмен жалғасады, ал дайын өнімді алумен аяқталады. Ал валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. Кез-келген технологиялық процестн міндетті түрде 3 сериядан тексерісатен өткіземіз. OQ кезінде жабдықтың/жүйенің критикалық шарттары/параметрлері анықталады. Кез-келген техологиялық процестің валидациясыя кезінде оның әрбір бөлімінде өзіне тән критикалық жағдайлары болады. Сол критикалық жағдайға байланысты сәйкессіздіктер туындайды. Осы сәйкессіздіктерді идеалды түрмен салыстырады. Оны «ең нашар жаңдай» деген ұғым енгізілген. "Ең нашар жағдай "- бұл" идеалды " жағдайлармен салыстырғанда сәйкессіздіктің жоғары ықтималдығына әкелуі мүмкін процестің жоғарғы және төменгі параметрлеріне қатысты шарттар немесе шарттар жиынтығы. Ол бізде міндетті түрде 3 серияны тағдай оған тексеру жүргізумен байланысты. Өндірілген өнімнің жүргізілген процеске байланысты критикалық параметрлері әр түрлі болып табылады. Мысалы: шикізатты араластыру кезінде криикалық параметр барабады аралстырғыштың қалақшаларының айналу жылдамдығы, таблетканы пресстеу кезінде оларға түсірілетін қысым, және т.б.
40. Орташа, медиана, диапазон, орташа квадраттық ауытқу, стандартты ауытқудың есебін жазыңыз.
Үлгінің орташа мәні үлгінің арифметикалық орташа мәнін, яғни оның көлеміне бөлінген үлгінің барлық мәндерінің қосындысын атаймыз
Медиана- деректеріңіздің ортасын көрсетеді. Медиана сұрыпталған мәндер қатарының ортасында орналасқан мән ретінде қарастырылады.
Орта квадраттық ауытқу — ықтималдықтар теориясы мен статистикада неғұрлым кең таралған кездейсоқ шаманың оның математикалық болжамына қатысты шашырау мәнінің көрсеткіші. Шектелген іріктемелер мәнінің ауқымында математикалық болжамның орнына іріктемелі жиынтықтың орташа арифметикалық мәні қолданылады.
Орташа квадраттық ауытқу кездейсоқ шаманың өзі өлшенетін бірліктермен өлшенеді және сенімгерлік ықтималдықты өлшегенде, болжамдарды статистикалық тексергенде, кездейсоқ шамалар арасындағы сызықтық өзара қатынастарды құрғанда, орташа квадраттық стандарт қателіктерді есептегенде қолданылады. Кездейсоқ шама дисперсиясының квадраттық түбірі сияқты анықталады.
Стандартты ауытқу орташа квадраттық ауытқуды кездейсоқ шаманың x дисперсиясын ығыстырылмаған бағалау негізіндегі математикалық бағалауға қатысты бағалауы.
Размах-деректер жиынтығының ең үлкен мәні мен ең кіші мәні арасындағы айырмашылық.
ҚР ДСМ № 15 бұйрық 2021ж. 4 ақпанда жарияланған.Атауы: «Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы» бұйрық. Жалпы бұйрықта 6 қосымша бекітілген. 1-қосымша.Тиісті зертханалық практика (GLP) стандарты; 2-қосымша. Тиісті клиникалық практика (GCP) стандарты; 3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты; 4-қосымша. Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) стандарты; 5-қосымша. Тиісті дәріханалық практика (GPP) стандарты; 6-қосымша. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (GVP).
3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты. 3 бөлімнен тұрады:
I-бөлім. Жалпы ережелер(талаптар). Фармацевтикалық сапа жүйесі, персонал, үй-жайлар мен жабдықтар, құжаттама, өндіріс,сапаны бақылау, орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг), шағымдар, сапа ақаулары және өнімге пікірлер, өзін-өзі инспекциялауға талаптар, олар туралы ақпараттар көрсетілген.
II-бөлім.Белсенді субстанцияларға қойылатын талаптар.
III-бөлім. Тиісті өндірістік практика стандартымен байланысты құжаттар. Өнідірістік алаңның дерекнамасы, үй-жайлар мен жабдықтарда, технологиялық процессте қолданылатын құжаттама көрсетіледі.
Жалпы GMP 20 қосымшасы бар.
1-қосымша. Стерильді дәрілік заттар өндірісіне қойылатын талаптар
2-қосымша. Биологиялық (оның ішінде иммундық-биологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар
3-қосымша. Радиофармацевтикалық дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын Талаптар
4-қосымша. Ветеринариялық қолдануға арналған дәрілік заттарды өндіру (ветеринариялық қолдануға арналған иммундық-биологиялық дәрілік заттардан басқа)
5-қосымша. Ветеринариялық қолдануға арналған иммунобиологиялық дәрілік заттар өндірісі
6-қосымша. Медициналық газдар өндірісіне қойылатын талаптар
7-қосымша. Дәрілік өсімдік препараттарының өндірісінің талаптары
8-қосымша. Шығыс материалдан және қаптама сынама алуды іріктеу талаптары
9-қосымша. Сұйық және жұмсақ дәрілік нысандарды өндіру кезінде қойылатын талаптары
10-қосымша. Ингаляцияға арналған қысыммен мөлшерленген аэрозольді дәрілік заттарды өндірісіне қойылатын талаптары
11-қосымша. Компьютерленген жүйелерге қойылатын талаптар
12-қосымша. ДЗ өндірісінде иондаушы сәулеленуді қолдану кезінде қойылатын талаптар. Сәулеленген жабдықтар мен материалдарды пайдалануға қатысты қосымша нұсқаулықтар
13-қосымша. Серия сертификатының мазмұны
14-қосымша. Донорлық қаннан немесе плазмадан алынатын дәрілік препараттарды өндіруге қойылатын талаптар
15-қосымшасында Біліктілік және валидацияға қойылатын талаптар бекітілген.
16-қосымша. Өнім сериясының сәйкестігін уәкілетті тұлғаның оны шығару мақсатында растау талаптары
17-қосымша. Параметрлері бойынша шығаруға қойылатын талаптар
18-қосымша. Отсутствует но номер остается
19-қосымша. Бақылау және архивтік үлгілерге қойылатын талаптар
2. ҚР ДСМ № 15 бұйрығындағы 15 қосымшаның құрылымы.
ҚР ДСМ № 15 бұйрық 2021ж. 4 ақпанда жарияланған.Атауы: «Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы» бұйрық. Жалпы бұйрықта 6 қосымша бекітілген. 1-қосымша.Тиісті зертханалық практика (GLP) стандарты; 2-қосымша. Тиісті клиникалық практика (GCP) стандарты; 3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты; 4-қосымша. Тиісті дистрибьюторлық практика (GDP) стандарты; 5-қосымша. Тиісті дәріханалық практика (GPP) стандарты; 6-қосымша. Тиісті фармакологиялық қадағалау практикасының стандарты (GVP).
3-қосымша. Тиісті өндірістік практика (GMP) стандарты. 3 бөлімнен тұрады:
I-бөлім. Жалпы ережелер(талаптар). Фармацевтикалық сапа жүйесі, персонал, үй-жайлар мен жабдықтар, құжаттама, өндіріс,сапаны бақылау, орындау үшін басқа тұлғаға берілетін қызмет (аутсорсинг), шағымдар, сапа ақаулары және өнімге пікірлер, өзін-өзі инспекциялауға талаптар, олар туралы ақпараттар көрсетілген.
II-бөлім.Белсенді субстанцияларға қойылатын талаптар.
III-бөлім. Тиісті өндірістік практика стандартымен байланысты құжаттар. Өнідірістік алаңның дерекнамасы, үй-жайлар мен жабдықтарда, технологиялық процессте қолданылатын құжаттама көрсетіледі.
Жалпы GMP 20 қосымшасы бар. 15-қосымшасында Біліктілік және валидацияға қойылатын талаптар бекітілген.
Валидация (Validation) - нақты процесс, әдіс немесе жүйе алдын ала белгіленген қолайлылық критерийлеріне жауап беретін нәтижелерге дәйекті түрде әкелетін жоғары сенімділік дәрежесін беретін құжатталған рәсім.
Біліктілік - жобалық құжаттаманың, жабдықтың, инженерлік жүйелердің және басқа да өндірістік жағдайлардың күтілетін және қайталанатын нәтижелерді беруге қабілеттілігін бағалау және құжатталған растау.
Айырмашылығы мынада: «біліктілік» термині негізінен материалдық объектілерге (үй-жайлар, инженерлік жүйелер, жабдықтар және т.б.) қолданылады, ал «валидация» материалдық емес объектілерге (процестер, бақылау процедуралары, бағдарламалық қамтамасыз ету және т.б.) қолданылады. Сондықтан сіз «сақтау алаңдарының біліктілігі» деп айта аласыз, бірақ «сақтау процесін тексеру». Бұл мүмкіндік әртүрлі терминдерді пайдалану үшін маңызды және негізгі болып табылатынымен келісе аламыз.
Валидация бойынша барлық жұмысты жоспарлаған жөн. Валидация бағдарламасының негізгі элементтерін валидацияның негізгі жоспарында немесе баламалы құжаттарында нақты анықтап, құжатпен ресімдеу қажет.
Валидацияның негізгі жоспары қысқа, нақты және айқын нысанда құрылған жалпылама құжат болуы тиіс.
Валидацияның негізгі жоспары кемінде келесі ақпаратты қамтуы қажет:
a) валидацияны жүргізу мақсаты;
b) валидация жөніндегі қызметті ұйымдастыру сызбасы;
c) валидацияға жатқызылатын барлық үй-жайлар, жүйелер, жабдықтар мен процестердің тізбесі;
d) құжаттама нысаны: хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан;
e) жұмыстың орындалуын жоспарлау және кестесі; f) өлшемдерді бақылау;
g) қолда бар құжаттарға сілтемелер.
Ірі жобаларды орындаған жағдайда қажет кезде валидацияның жеке негізгі жоспары құрылады!!!
Валидация түрлері:
- Перспективалық валидация. Жаңадан іске қосылатын немесе қайта жаңартылатын өндірісте оны іске қосу алдында жүргізіледі. Перспективалы валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ілеспелі валидация. Егер ол бұрын валидацияланбаған болса, сериялық өндіріс кезінде перспективалыға ұқсас жүргізіледі. Ілеспе валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ретроспективті валидация. Процестер мен талдамалық әдістердің валидациясы стерильденбеген дәрілік заттардың сериялық өндірісі кезінде (егер ол бұрын валидацияланбаған болса) бұрын алынған құжатпен расталған деректерді талдау негізінде жүргізіледі.
- Қайталама валидация (ревалидация).
а) кәсіпорын валидация жүргізу туралы есепте белгілеген мерзімде жоспарлы тәртіппен жүргізіледі.
б) жартылай өнім мен дайын өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін құжаттама және/немесе өндіріс жағдайлары өзгерген жағдайда өндірісті қайта бастағанға дейін жүргізіледі, валидациялық жұмыстардың көлемін кәсіпорын енгізілген өзгерістерді негізге ала отырып айқындайды.
"Процесті үздіксіз верификациялау" немесе үздіксіз валидация (continuous process verification) - өндірістік процесс үнемі бақыланатын және бағаланатын процесті валидациялауға балама тәсіл.
3. Дәрілік препараттың өмірлік циклын көрсетіңіз және ондағы валидацияның рөлін қарастырыңыз.
1. Ғылыми идея; 2. БФС құрамын фармацевтикалық әзірлеу - Фармацевтикалық субстанция технологиясын әзірлеумен қамтылатын кезең; 3. Аналитикалық әдістердің валидациясын әзірлеу - Бұл БФС қасиеттерінде үлкен өзгерістер болмайтынына кепілдік береді және бақылау әдістерінің негізінде БФС сапасы туралы сенімді қорытынды жасауға болады; 4. БФС технологиясын көшіру(перенос)- фармацевтикалық әзірлеу сатысында алынған өнім және процесс туралы ақпарат пен білімді өндіріске беру; 5. Тұрақтылығын аныктау-МФ талаптарына сәйкес сынақтар бойынша жүргізіледі. 6. Клиникаға дейінгі зерттеулер - ерекше фармакологиялық белсенділікті анықтау 7. технологиясын көшіру(перенос) 8. клиникалық зерттеулер- БФС-ға сынақтар жүргізе отырып, сынақ көрсеткіштерін талдау, бағалау. 9. Тіркеу-ҚР заңнамасына сәйкес жүргізіледі. 2021 жылғы 9 ақпандағы № ҚР ДСМ-16 бұйрығы бойынша қадағалынылады. 10. дәрілік форманы дайындау- дайын дәрілік форманың технологиясын әзірлеу (бастапқы қаптау жүйесін қоса алғанда) 11. Фарм. әзірлеу- дәрілік заттарды зерттеуге атқарым жасау. 12. Аналит. адистемелерди азирлеу – дәрілік заттың химиялық құрамы өзгермейтінін тексеру үшін әдістерді әзірлеу. 13. дәрілік препаратты тәжірибелік өнеркәсіптік ауқымда әзірлеу 14. Валидация 15. Клиникаға дейінгі зерттеулер 16. Клиникалық зерттеулер (GCP) 17. Тіркеу 18. GMP талаптарына сай өндіру 19. бөлшек және көтерме сату 20. фармакологиялық қадағалау 21. Жою ДЗ ары қарай қолдануға мүмкіндік туғызбау.
Валидацияның ДЗ өмірлік цикліндегі рөлі: 1. Аналитикалық әдістерді валидациялау арқылы ДЗ қасиеттерінде үлкен өзгерістер болмайтынына кепілдік береді және бақылау әдістерінің негізінде БФС сапасы туралы сенімді қорытынды жасауға болады. 2. Процесс қатарынан 3 серияны дайындау арқылы валидацияны дәрілік перепараттың GMP талаптарына сәйкестігін бағалау және өндірілетін өнімнің күтілетін нәтижелер беретінін құжатпен рәсімдейді. 3. Өнім сапасының спецификациясына тексеріс жүргізеді
4. Персоналды оқыту процесінде тәуекелді бағалау кестесін зерттеңіз және тәуекелдерді басымдылық нөмірі (ТБН) бойынша бөліңіз:
Қолайсыз тәуекел - 600-1000 ТБН
Маңызды тәуекел - 300-600 ТБН - №3 неудовлетвор.качество обучения по очистке оборудования и помещений.
Қолайлы тәуекел - 125-300 ТБН - №4 неудовлетвор.качество обучения по эксплуатации оборудования; №5 неудовлетвор.качество обучения по охране труда; №6 неудовлетвор.качество обучения по ведению регестрирующих документов.
Кішігірім тәуекел - 1-125 ТБН - №1 неудовлетвор.качество обучения персонала правилам поведения в чистых помещениях; №2 неудолетвор.качество техн.обучения.
5. Тәуекелдерді бағалау және басқарудың негізгі құралдарын көрсетіңіз. Тәуекелдерді бағалау/менеджментке қойылатын талаптарды сипаттайтын нормативтік құжаттарды көрсетіңіз.
Сапа тәуекелдерін басқару дегеніміз – өмірлік циклінде дәрілік заттың сапасына қауіп-қатерлерді бағалау, бақылау, хабарлау және қайта қараудың жүйелі процесі.
2005 жылы ICH үшжақты нұсқаулығы қабылданды – Q9 «Сапа тәуекелдерін басқару» құжаты және 2008 жылдың наурызынан бастап GMP Еуропалық Қоғамдастық Ережелеріне қосымша ретінде (№ 20) енгізілді.
ICH Q9 нұсқаулығы сапа тәуекелдерін басқарудың екі негізгі принциптерін көрсетеді:
1. Сапалы қауіп-қатерді бағалау ғылыми білімге негізделуі керек және сайып келгенде пациенттерді қорғаумен байланысты болуы керек;
2. жұмсалған күш деңгейі, сапа тәуекелдерін басқару процесінің құжатталған құжаттамасы мен формаландырылған тәсілдерін қолдану тәуекел деңгейіне сәйкес келуі керек.
ICHQ9 сапа тәуекелдерін басқару тәсілдерін, ең алдымен дәрілік заттар мен олардың компоненттерін өндіруде үйлестіреді. Сонымен қатар, биожетімділікке, тұрақтылыққа, тұжырымдау тәуекелдеріне, микробиологиялық және басқа тәуекелдерге қатысты фармацевтикалық сапа бойынша тәуекелдерді басқару принциптері туралы ережелерді әзірлейді,
Тәуекелдерді зерттеу кезеңі жеке құжатпен рәсімделеді немесе тәуекелдерді талдау жоспарланған негізгі құжаттың бөлімі ретінде енгізілуі мүмкін.
Түзетуші және алдын-алу шаралары қабылданған кезде, сондай-ақ жүйеде өзгерістер болған жағдайда жаңа тәуекелдер енгізілуі мүмкін немесе бар тәуекелдер өзгеруі мүмкін. Сондықтан мұндай әрекеттер мен өзгерістер енгізілгеннен кейін тәуекелді бағалау қайта қаралуы керек.
Тәуекелдерді басқару процесінің жалпы процесі:
- Тәуекелдерді жүйелі бағалау:
- Тәуекелді сәйкестендіру
- Тәуекелді талдау
- Тәуекелді бағалау
- Тәуекелді бақылау
- Тәуекелді азайту
- Тәуекелді қабылдау
- Тәуекелдерді басқару процесінің нәтижесі және құжаттау
- Тәуекелдер туралы хабарлау және тәуекелдерді қайта қарау
- НACCP- қауіпті талдау және сыни бақылау нүктелері
- HAZOP – тәуекел мен жұмысқа қабілеттілікті талдау
- PHA – тәуекелді алдын ала талдау
- FTA – қате ағашын талдау
- FMEA – сәтсіздік режимі мен салдарын талдау
- FMECA – істн шығу режимдерін, салдарын және сыни талдау
- Тәуекелді бақылау
2. жұмсалған күш деңгейі, сапа тәуекелдерін басқару процесінің құжатталған құжаттамасы мен формаландырылған тәсілдерін қолдану тәуекел деңгейіне сәйкес келуі керек.
ICHQ9 сапа тәуекелдерін басқару тәсілдерін, ең алдымен дәрілік заттар мен олардың компоненттерін өндіруде үйлестіреді. Сонымен қатар, биожетімділікке, тұрақтылыққа, тұжырымдау тәуекелдеріне, микробиологиялық және басқа тәуекелдерге қатысты фармацевтикалық сапа бойынша тәуекелдерді басқару принциптері туралы ережелерді әзірлейді,
Тәуекелдерді басқарудың мақсаттары мен міндеттері
Әр түрлі тапсырмаларды орындау үшін тәуекелдерді басқару мен сапаға негізделген тәсілдерді қолдануға болады. Сондықтан, ең алдымен, мұндай талдаудың мақсаттары анықталуы керек. Фармацевтикалық өндіріс саласында, мысалы, келесі мақсаттарды тұжырымдауға болады:
- § Дәрілік заттардың сапасына ықтимал зиян тигізбеу немесе азайту
- Сапа жүйесін басқару
- Маңызды параметрлерді таңдау
- Ауытқулар болған жағдайда шешім қабылдау
- Ресурстарды оңтайлы пайдалану
- «Сақтандыру» тәуекелдері
- Фармацевтикалық өндірістің дизайны
- Зоналар мен ағындар туралы түсінік;
- материалдарды анықтау, жабдықтар мен көмекші жүйелерді таңдау; біліктілік көлемі; процестерді басқарудың компьютерленген жүйелері!
Түзетуші және алдын-алу шаралары қабылданған кезде, сондай-ақ жүйеде өзгерістер болған жағдайда жаңа тәуекелдер енгізілуі мүмкін немесе бар тәуекелдер өзгеруі мүмкін. Сондықтан мұндай әрекеттер мен өзгерістер енгізілгеннен кейін тәуекелді бағалау қайта қаралуы керек.
Тәуекелдерді басқару процесінің жалпы процесі:
- Тәуекелдерді жүйелі бағалау:
- Тәуекелді сәйкестендіру
- Тәуекелді талдау
- Тәуекелді бағалау
- Тәуекелді бақылау
- Тәуекелді азайту
- Тәуекелді қабылдау
- Тәуекелдерді басқару процесінің нәтижесі және құжаттау
- Тәуекелдер туралы хабарлау және тәуекелдерді қайта қарау
- Тәуекелді бақылау
Аппарат: Вибросито, таразы
Критикалық параметр: бөлшектердің мөлшері, елеу жылдамдығы, шикізат мөлшері
2-кезең:Таблетті массаны дайындау
Аппарат: араластырғыш
Криткалық параметр:Араластыру реті мен уақыты, біртектілік, аралық өнімді бақылау
3кезең: Престеу және шаңсыздандыру
Аппарат:Таблет пресс машина, шаңсыздандырғыштар
Критикалық параметр:пресстеу уақыты мен жылдамдығы, шаңнан тазартылу сапасы
4 кезең: Блистерге орау
Машина блистерный
Температура, жылдамдығы
5кезең:Осы кезеңде орау процессі басталады. Таблеткаларды пішінді ұяшықты қаптамаларға бөлшектеп фасовкалау
Аппарат: Фасовкаға араналған автомат
Криткалық параметр: жылу жабынының сапасы, жылдамдығы, температурасы.
6кезең:Пачкаларға орау
Упаковкаға арналған стол
7 кезең: Пачкаларды арнайы қораптарға орау
Упаковкаға арнаалған стол
Парацетамол- ПГ синтезін тежейді және гипоталамустың терморегуляция орталығының қозғыштығын төмендетеді. АІЖ-дан тез сіңеді, плазма ақуыздарымен байланысады. Бауырда метаболизденіп, глюкуронид пен парацетамол сульфаты пайда болады. Бүйрек негізінен конъюгация өнімдері түрінде шығарылады, 5% - дан азы өзгермеген түрде шығарылады. Барбитураттар антипиретикалық белсенділікті азайтады.
Фармацевтикалық дәрілік формаларда стеарин қышқылы эмульгатор, тұздандыратын агент, таблетка майы ретінде қолданылады .
Майлағыштар таблеткаларды матрицадан шығаруды жеңілдетеді. Олар басқа жолмен антиадгезион немесе анти-жабысқақ заттар деп аталады.
Майлағыштар байланыс аймақтарындағы үйкелісті азайтып қана қоймайды, сонымен қатар микро-сілтемелерге ену арқылы олардың беріктігінің адсорбциялық төмендеуіне байланысты бөлшектердің деформациясын айтарлықтай жеңілдетеді. Майлағыштардың функциясы түйіршіктер мен матрицалық қабырға арасындағы үйкеліс күштерін, пресстелген таблетка мен матрицалық қабырға арасындағы төменгі соққыны матрицадан шығару кезінде жеңу болып табылады.
Картоп крахмалы қопсытқыш зат ретінде қолданылады. Сулануды және су өткізгіштігін жақсартатын қасиет көрсетеді.
Желатин Толтырғыштар (еріткіштер) ретінде қолданылады.
Таблеткалардың белгілі бір массасын алу үшін толтырғыштар (еріткіштер) қосылады. Дәрілік заттың аз мөлшерде (әдетте 0,01-0,001 г) немесе күшті әсер ететін, улы және басқа заттарды таблеткалау кезінде оларды кейбір технологиялық көрсеткіштерді (беріктік, ыдырау және т.б.) реттеу мақсатында пайдалануға болады. Толтырғыштар таблеткаға арналған массаның технологиялық қасиеттерін және дайын таблеткалардың физика-механикалық қасиеттерін анықтайды.
9. Таблеткаларды алу технологиясын оқып шығыңыз, қолданылатын жабдықтардың тізімін жазыңыз, технологиялық процесс пен орау кезеңдерін анықтаңыз, критикалық кезеңдерді және ингриденттердің технологиялық мақсатын көрсетіңіз. Парацетамол таблеткаларын дайындау процесі: ингредиенттерді араластырады, ылғалдандырғыш ерітінді қосылады, араластырады, ылғалды түйіршіктеу жүргізіледі, алынған түйіршіктер кептіріледі және қайтадан түйіршіктеледі, опаланады және престеледі (ылғалды түйіршіктеу әдісі), алынған таблеткалар шаңсыздандырылады және 10 таблеткадан блистерде, содан кейін 2 пішінді ұяшықты қаптамада және гофрленген қорапта 100 қаптамаға салады. Өнім бірлігіне шаққандағы құрамы: парацетамол - 500 мг, повидон - 50 мг, кроскармеллоза натрий - 340 мг, стеарин қышқылы - 10 мг, картоп крахмалы - 100 мг.
Жауабы: 1кезең:Шикізатта дайындау
Тараазы,вибросито
2кезең: Ылғалдандырғышты дайындау
Мерник ,реактор
Критикалық параметрлер:ылғалдандырғыш сапасы, көлемі
3 кезең:Араластыру
Араластырғыш
Критикалық:араластыру уақыты мен жылдамдығы
4кезең: Ылғалдандырғыш ерітінді қосылады, араластырады.
Араластырғыш
Критикалық:араластыру уақыты мен жылдамдығы
5кезең:Ылғалды түйіршіктеу, түйіршіктер кептіріледі
Гранулятор,кептіргіш
Критикалық:температура ,жылдамдық,размер сетки гранулятора, кептіргіш жылдамдығы және температурасы
6кезең:Түйіршіктеу процессі
Гранулятор, температура жылдамдық критикалық параметр
7 кезең: Түйіршікті Опалау процесі
Араластырғыш
Араластыру уақыты және жылдамдығы
8 кезең: Престеу және шаңсыздандыру
Аппарат:Таблет пресс машина, шаңсыздандырғыштар
Критикалық параметр:пресстеу уақыты мен жылдамдығы, шаңнан тазартылу сапасы
9 кезең: Блистерге орау
Машина блистерный
Температура, жылдамдығы
10кезең:Осы кезеңде орау процессі басталады. Таблеткаларды пішінді ұяшықты қаптамаларға бөлшектеп фасовкалау
Аппарат: Фасовкаға араналған автомат
Криткалық параметр: жылу жабынының сапасы, жылдамдығы, температурасы.
6кезең:Пачкаларға орау
Упаковкаға арналған стол
11 кезең: Пачкаларды арнайы қораптарға орау
Упаковкаға арнаалған стол
Фармацевтикалық дәрілік формаларда стеарин қышқылы эмульгатор, тұздандыратын агент, таблетка майы ретінде қолданылады .
Майлағыштар таблеткаларды матрицадан шығаруды жеңілдетеді. Олар басқа жолмен антиадгезион немесе анти-жабысқақ заттар деп аталады. Майлағыштар байланыс аймақтарындағы үйкелісті азайтып қана қоймайды, сонымен қатар микро-сілтемелерге ену арқылы олардың беріктігінің адсорбциялық төмендеуіне байланысты бөлшектердің деформациясын айтарлықтай жеңілдетеді. Майлағыштардың функциясы түйіршіктер мен матрицалық қабырға арасындағы үйкеліс күштерін, пресстелген таблетка мен матрицалық қабырға арасындағы төменгі соққыны матрицадан шығару кезінде жеңу болып табылады.
Картоп крахмалы қопсытқыш зат ретінде қолданылады. Сулануды және су өткізгіштігін жақсартатын қасиет көрсетеді.
Натрий кроскармеллозының болуы таблеткалардың ағзаға енгеннен кейін еруіне көмектесу үшін қажет, бұл жағдайда бұл зат таблетканың еру жылдамдығы мен дәрежесіне әсер ететін көмекші компонент болып табылады. Ағзаның препараттарға биожетімділігі дәрежесі еру жылдамдығына байланысты. Фармакологияда мұндай көмекші заттар әдетте ыдыратқыштар деп аталады.
Байланыстыратын (желімдейтін) заттар. Көптеген дәрілік заттардың бөлшектері бір-біріне жабысудың аз күшіне ие, сондықтан оларды таблеткалау кезінде жоғары қысым қажет. Соңғысы көбінесе таблетка машинасының тозуына ықпал етеді және сапасыз таблеткалардың пайда болуына әкеледі. Төмен қысымда қажетті адгезия күшіне қол жеткізу үшін байланыстырғыш заттар дәрілік заттарға қосылады, олар бөлшектер арасындағы кеңістікті толтырған кезде жанасатын беттердің ауданын арттырады. Повидондарды құрғақ түрінде де, ерітінді түрінде де қолдануға болады.
Парацетамол- ПГ синтезін тежейді және гипоталамустың терморегуляция орталығының қозғыштығын төмендетеді. АІЖ-дан тез сіңеді, плазма ақуыздарымен байланысады. Бауырда метаболизденіп, глюкуронид пен парацетамол сульфаты пайда болады. Бүйрек негізінен конъюгация өнімдері түрінде шығарылады, 5% - дан азы өзгермеген түрде шығарылады. Барбитураттар антипиретикалық белсенділікті азайтады.
10. Нормативтік және тіркеу құжаттамасының түрлері.
Тіркеу құжаттамасының түрлері:
- Есептер-нәтижелер, тұжырымдар мен ұсыныстармен бірге нақты тапсырмалардың, жобалардың немесе тергеп-тексерудің орындалғанын көрсететін құжат.
- сәтсіз сынақтардың деректерін қоса алғанда, сынақтар мен өлшеулер барысында нәтижелерді қорыту;
- жоспарға қосымша орындалған кез келген жұмыс және ықтимал себептерін түсіндіре отырып, ресми тіркелген жоспардан кез келген ауытқулар;
- нәтижелерді күтілгендермен салыстыру және салыстыру;
- кез-келген әрекет немесе қайта жұмыс аяқталғаннан кейін жұмысты ресми мақұлдау/қабылдамау;
- процестің валидацияланған мәртебесі туралы қорытынды.
Технологиялық процестердің валидациясы жөніндегі есептерде жабдықты, инженерлік жүйелерді, бұрын орындалған үй-жайларды аттестаттау жөніндегі құжаттарға міндетті түрде сілтемелер беріледі.
- Жазбалар- нұсқаулықтарға сәйкестігін дәлелдеу үшін әртүрлі іс-әрекеттердің орындалуын растайтын күәліктер.
- Өндірістік алаңның дерекнамасы-дәрілік заттарды өндіруші жасайтын құжат. Онда сапа және өндірістік алаңның қызметі саласындағы саясат, осы алаңда дәрілік заттарды өндіру жөніндегі операцияларды жүргізу кезіндегі технологиялық процесс (немесе) сапаны бақылау туралы, сондай-ақ жапсарлас және көрші ғимараттардағы қандай да бір тығыз өзара байланысты жұмыстар туралы арнайы ақпарат болуға тиіс. Егер осы алаңда өндіріс бойынша операциялардың бір бөлігі ғана жүзеге асырылса, онда өндірістік алаңның досьесінде тек осы операциялар, мысалы, талдау, өлшеп-оралған және т. б. сипатталуы тиіс.
1) Өндіруші туралы жалпы ақпарат. Байланыс ақпараты:
2) заңды тұлғаның атауы және мекенжайы;
3)атауы(лері)және нақты мекенжайы(лері)) осы алаңда(лерде) орналасқан өндірістік алаң(дар), ғимараттар мен өндірістік учаскелер);
4) өнімнің ақаулығы және (немесе) кері қайтарып алу жағдайында байланысатын, тәулік бойы жұмыс істейтін персоналдың телефон нөмірі;
5) өндірістік алаңның сәйкестендіру нөмірі, мысалы, GPS координаттары немесе географиялық орналасқан жерін анықтаудың басқа жүйесі (бар болса).
Нормативтік құжаттар екіге бөлінеді:
- Ішкі нормативтік құжаттарға заңнамалық акт, ережелер мен қағидалар, мемлекеттік стандарттар, техникалық шарттар жатады.
- Сыртқы нормативтік құжаттарға процедура, регламент, сипаттама, әдістеме, нұсқаулықтар жатады.
Реттеуші құжаттама
Реттеуші құжаттама-бұл нормативтік және әдістемелік құжаттар, белгілі бір ұйымның, жүйенің және т. б. қызметін реттейтін материалдар.
Нормативтік құжаттама мыналарды қамтиды
* Сыртқы нормативтік құжаттар;
* Ішкі нормативтік құжаттар.
Сыртқы нормативтік құжаттама
* Нормативтік-құқықтық актілер:
Заңдар;
Кодекстер;
ҚР Парламенті мен оның Палаталарының қаулылары;
ҚР Президентінің жарлықтары;
ҚР Үкіметінің;
ҚР министрлерінің бұйрықтары және т. б.
*Нормативтік-техникалық
құжаттар:
Фармакопея;
Стандарттар;
Басшылық;
Әдістемелік ұсыныстар және т. б.
Халықаралық және еуропалық НД:
- ЕО директивалық құжаттары, EMEA аймағы, Еуразиялық экономикалық одақ;
- ДДҰ құжаттары (ДДҰ-www сайты.кім.инт);
- PIC / S құжаттары (фармацевтикалық инспекция
- Конвенция/ Scheme-www.picscheme.org );
- АҚШ FDA құжаттары (азық - түлік және дәрі-дәрмектер басқармасы -
- www.fda.gov ).
Инженерлік және кәсіптік қауымдастықтар:
ISPE (Халықаралық фармацевтикалық қоғам
- Инженерлік - www.ispe.org );
- PDA (парентеральды дәрі - дәрмектер қауымдастығы-www. pda.org )
Ішкі НҚ бірнеше деңгейге бөлінеді:
1-деңгей құжаттама-сапа саласындағы саясат пен мақсаттарға сәйкес САПАНЫҢ фармацевтикалық жүйесін (СҚҚ) сипаттайды :
- Сапа жөніндегі Нұсқаулық
- 2 құжаттама деңгейі-СҚҚ енгізу үшін қажетті процестер мен әрекеттерді, сондай-ақ осы процестерді орындаудың егжей-тегжейлі рәсімдерін сипаттайды:
- Тіркеу құжаттары жинағы
- Өндірістік алаңның дерекнамасы (Site master file)
- Стандартты операциялық процедуралар
- Құрылымдық бөлімше туралы ереже
- Технологиялық регламенттер (өндірістік технологиялық нұсқаулық, буып-түю жөніндегі Нұсқаулық) рецептура,
- Лауазымдық нұсқаулық
- Еңбекті қорғау және қауіпсіздік техникасы жөніндегі нұсқаулықтар
- Ерекшеліктер, сапаны бақылау әдістері
- Фармакологиялық қадағалау жүйесінің мастер-файлы
- Негізгі валидациялық мастер-жоспар
- Стратегиялық және жедел жоспарлау жөніндегі құжаттар (жоспарлар, бағдарламалар, кестелер)
- Ұйымдастырушылық-өкімдік өкімдер, қызметтік және құжаттама (бұйрықтар, ақпараттық жазбалар, Ұйымдық құрылым және т. б.)
Құжаттаманың 4 деңгейі-СҚҚ процестері бойынша жазбалар (газ сериясына арналған Досье, рекламацияны, ауытқуларды, өзгерістерді тексеру досьесі, өзін-өзі инспекциялау/ аудиттер жүргізу досьесі, валидациялық есептер және т. б.)
12. Валидациялық құжаттаманың түрлері.
Валидациялық құжаттамалар 3ке бөлінеді. 1. Валидациялық жоспар (ValidationMasterPlan) – валидация жүргізу бойынша кәсіпорынның философиясын, стратегиясын және әдіснамасын сипаттайтын құжат. Валидациялық мастер-жоспар қысқаша, нақты және түсінікті қорытынды құжат болуы тиіс. Валидациялық мастер-жоспар валидацияға қатысты кәсіпорынның тұжырымдамасын қорытады, персоналдың жауапкершілігін айқындайды, валидацияға жататын объектілердің тізбесін, өткізу кезеңділігін көрсетеді. Валидациялық мастер-жоспар мынадай ақпаратты қамтуы тиіс: валидация саясаты; валидация бойынша қызметтің ұйымдық құрылымы; техникалық құралдардың, жүйелердің, жабдықтардың және процестердің қысқаша сипаттамасы; құжаттама нысаны; хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан; бар құжаттарға сілтемелер.Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшысы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы );
7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
2.Валидациялық хаттама-жобалау құжаттамасы (DQ), монтаждау (IQ), жабдықтың, инженерлік жүйелердің, «таза үй-жайлардың» жұмыс істеуі (OQ) және пайдалану (PQ) және т. Б. процестерінің (PV) және біліктілігінің валидация нәтижелерін көрсететін құжат.Сонымен қатар, тестіленетін параметрлерді, өнімнің сипаттамаларын, технологиялық жабдықты және тестілеу нәтижелерін қабылдауды растау туралы шешім қабылдау сәттерін қоса алғанда, валидация қалай жүргізілетінін белгілейтін құжат. Валидациялық хаттамалар мынадай ережелерді, ақпаратты, құжаттарды қамтиды: Валидация/квалификация объектісі және оны сәйкестендіру, өткізу күні(кезеңі) және орны, түрі, сатысы және кезеңі. Валидаторларды сәйкестендіру (т.а. ә., лауазымы, қолы, Күні), тартылған ұйымдар немесе сарапшылар туралы мәліметтер. Хаттаманы дайындау, келісу, бекіту және сақтау үшін жауапкершілікті бөлу. Терминдер мен анықтамалар. Параметрлер шарттарын бағалау критерийлері. Біліктілік пен валидация жүргізу кезінде пайдаланылатын өлшеу құралдарын калибрлеу/салыстырып тексеру туралы мәліметтер. Валидация бойынша есеп (Validation report) — жүргізілген валидация нәтижелерін сипаттайтын, сондай-ақ валидация объектісі туралы бастапқы ақпаратты, алынған деректерді талдауды, қайталама валидация жүргізу жөніндегі ұсыныстарды және қорытындыларды қамтитын құжат.
13. Валидация түрлерін атаңыз және олардың мақсатын атаңыз.
Валидация (Validation) - нақты процесс, әдіс немесе жүйе алдын ала белгіленген қолайлылық критерийлеріне жауап беретін нәтижелерге дәйекті түрде әкелетін жоғары сенімділік дәрежесін беретін құжатталған рәсім.
Валидация бойынша іс-шаралар осы стандартмен нығайтылады, олар СОП ка сәйкес өткізіледі. Нәтижелері мен қорытындылары құжат жүзінде ресімделеді.
Валидация түрлері:
- Перспективалық валидация. Жаңадан іске қосылатын немесе қайта жаңартылатын өндірісте оны іске қосу алдында жүргізіледі. Перспективалы валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ілеспелі валидация. Егер ол бұрын валидацияланбаған болса, сериялық өндіріс кезінде перспективалыға ұқсас жүргізіледі. Ілеспе валидация кезінде біліктіліктің барлық сатыларын (DQ,IQ,OQ,PQ) және процестер мен аналитикалық әдістердің валидациясын жүргізу міндетті.
- Ретроспективті валидация. Процестер мен талдамалық әдістердің валидациясы стерильденбеген дәрілік заттардың сериялық өндірісі кезінде (егер ол бұрын валидацияланбаған болса) бұрын алынған құжатпен расталған деректерді талдау негізінде жүргізіледі.
- Қайталама валидация (ревалидация).
а) кәсіпорын валидация жүргізу туралы есепте белгілеген мерзімде жоспарлы тәртіппен жүргізіледі.
б) жартылай өнім мен дайын өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін құжаттама және/немесе өндіріс жағдайлары өзгерген жағдайда өндірісті қайта бастағанға дейін жүргізіледі, валидациялық жұмыстардың көлемін кәсіпорын енгізілген өзгерістерді негізге ала отырып айқындайды.
"Процесті үздіксіз верификациялау" немесе үздіксіз валидация (continuous process verification) - өндірістік процесс үнемі бақыланатын және бағаланатын процесті валидациялауға балама тәсіл.
Валидацияның әр түрінің принциптері:
1) іске асыруға қойылатын талаптарды белгілеу және реттеу фармацевтикалық сапа жүйесінде белгіленеді;
2) сапа менеджменті процестерінің қайталануын қамтамасыз ету;
3) нақты сапалы деректерді үнемі тіркеу,Фармацевтикалық сапа жүйесі өнімдері және оның жұмыс істеуі мен жетілдірілуі кезіндегі жағдайы;
4) өнімдер мен өлшеу жабдықтарының сәйкестендірілуін және қадағалануын қамтамасыз ету;
5) сапа жүйесіндегі жұмыстарды ұйымдастыру мен өткізудің үздік дәстүрлері мен жинақталған тәжірибесін шоғырландыру;
6) сапа жүйесіндегі қызмет барысында даулы мәселелерді шешу және алдын алу; өнімнің және фармацевтикалық сапа жүйесі сапасының тексерілуі мен бағалануын қамтамасыз ету.
Қорытындылай келе, валидацияның 4 түрі бар.Валидация нысанды шын мәнінде күтілетін нәтижелерге әкелетінін дәлелдеу.Басқаша айтқанда, валидация өндіруші өндіріс процесін толық басқаратынын көрсету керек.Сонмен валидация сапаны қамтамасыз етудің интегралды бөлігі болып табылады.
14. Валидация мен біліктіліктің айырмашылықтары.
Валидация — Белгілі бір процесс, әдіс немесе жүйе алдын ала белгіленген қабылдау критерийлеріне сәйкес келетін нәтижелерді дәйекті түрде беретініне сенімділіктің жоғары дәрежесін беретін құжатталған процедура.
Біліктілік - жобалық құжаттаманың, жабдықтың, инженерлік жүйелердің және басқа да өндірістік жағдайлардың күтілетін және қайталанатын нәтижелерді беруге қабілеттілігін бағалау және құжатталған растау.
Айырмашылығы мынада: «біліктілік» термині негізінен материалдық объектілерге (үй-жайлар, инженерлік жүйелер, жабдықтар және т.б.) қолданылады, ал «валидация» материалдық емес объектілерге (процестер, бақылау процедуралары, бағдарламалық қамтамасыз ету және т.б.) қолданылады. Сондықтан сіз «сақтау алаңдарының біліктілігі» деп айта аласыз, бірақ «сақтау процесін тексеру». Бұл мүмкіндік әртүрлі терминдерді пайдалану үшін маңызды және негізгі болып табылатынымен келісе аламыз.
15. Ұнтақты өндіру алаңы үшін қажетті валидация жұмыстарының(валидация көлемі) тізімін әзірлеңіз.
Ұнтақтар (лат. Pulvis) - бір немесе бірнеше ұсақталған заттардан тұратын және еркін ағу қасиеті бар ішкі немесе сыртқы қолдануға арналған қатты дәрілік форма.
BP1.1. Үй-жайларды және жабдықтарды (дезинфекциялық ерітіндісі бар ыдыс) жабдықтарды дайындау
BP1.2. Қызметкерлерді оқыту
BP.1. Алдын ала өндіру
ТП.2.1 Дәрілік заттарды ұнтақтау (тік шарлы диірмен)
ТП.2.2 Дәрілік заттарды скрининг (Glatt маятникті елеуіштер)
ТП.2.3 Ингредиенттерді өлшеу және араластыру (орталықтан тепкіш араластырғыш, пневматикалық араластырғыш) (күрделі ұнтақтар үшін)
ТП.3 Ұнтақтарды өндіру Кт, Кх
UMO.4.1. Ұнтақтарды орау (винтті фидер)
UMO.4.2 Қаптама, таңбалау
UMO 4. Орау, таңбалау,
Қоймаға
Валидацияның көлемі, шекаралары және әрбір процесс немесе ұқсас процестер тобы немесе ұқсас жабдық үшін жауапкершіліктер құжатталған және валидация жоспарында бекітілген болуы керек.
Валидацияның көлемі:
DQ;
IQ :
• өндіріс орындары
• өндірістік жүйелер
Процесс жүйелері
Көмекші технологиялық жүйелер
Қолдау жүйелері
OQ:
• жұмыс аймақтары
• жұмыс жүйелері
Процесс жүйелері
Көмекші технологиялық жүйелер
PQ / PV:
• перспективалық процесті валидациялау
Планшеттер (Т) - 3 өнім
Капсула (K) - 1 өнім
• процесті параллельді тексеру – барлық өнімдер
• тазалау процесінің валидациясы
• бақылау процедураларының валидациясы
• PW және таза бу жүйелерін бақылау
• таза бөлмелердің мониторингі
16. FDA нұсқауларының құрылымы бойынша валидациялық үрдіс. Әрбір кезеңнің қысқаша сипаттамасын беріңіз.
2008 жылдың 18 қарашасында фармацевтикалық өнімдерді шығаратын әрбір адам үшін маңызды оқиға болды. Америка Құрама Штаттарында дәрі-дәрмек өндірісіндегі процестерді валидациялау бойынша жаңа FDA нұсқаулығының жобасы (Өнеркәсіпке арналған нұсқаулық. Процесті тексеру: жалпы принциптер мен тәжірибелер) жарияланды. Бұрынғы ұқсас FDA құжаты 1987 жылы мамырда жарияланған, яғни. 30 жылдан астам уақыт бұрын. Жаңа нұсқаулық FDA-ның 2002 жылғы бастамасында, cGMP 21-ші ғасырдағы фармацевтикалық ережелерде айтылған дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етудегі ағымдағы үрдістерді көрсетеді. Тәуекелге негізделген тәсіл». («XXI ғасырдағы фармацевтикалық cGMP: тәуекелге негізделген тәсіл»). Бұл бастама тәуекелдерді талдау мен басқаруға негізделген дәрі-дәрмек сапасын қамтамасыз етудің жаңа жүйелік тәсілін (Risk Based Approach), сондай-ақ соңғы аналитикалық құралдарды (Process Analytical Technology - PAT) пайдалана отырып, процесті бақылау жүйесін қолдануды бірінші болып жариялады. , және дәрілік заттарды өндірудің кешенді сапа жүйесін құру туралы. Бұл тәсіл 2004 және 2006 жылдары шығарылған FDA жаңа нұсқауларының сериясында көрсетілген.
FDA нұсқауларының ауқымы
FDA процесінің валидациясы бойынша жаңа нұсқау келесі дәрілік санаттарды өндіруге қолданылады:
- адамдарға арналған дәрілік заттар;
- ветеринариялық препараттар;
- биологиялық және биотехнологиялық өнімдер;
- белсенді фармацевтикалық ингредиенттер және фармацевтикалық заттар;
- медициналық мақсаттағы бұйымдармен бірге өндірілетін дәрілік заттар.
Оқырмандардың назарын өнеркәсіпке арналған жаңа нұсқаулықтың (Нұсқаулық немесе өнеркәсіп) FDA жариялаған барлық басқа нұсқаулар сияқты міндетті емес, ұсыныс екеніне аударғым келеді. Ол ағымдағы FDA көзқарастарын және процесті валидациялау тәсілдерін білдіреді. Заң күші бар және Кодекстің Федералдық Тізілімі (CFR) түрінде жарияланған cGMP ережелері (ағымдағы жақсы өндірістік тәжірибе) міндетті болып табылады.
Жаңа FDA процесін растау нұсқауларының философиясы.
Міндетті және заң бойынша орындалуға жататын АҚШ cGMP-лері расталған фармацевтикалық өндіріс процесінде сапа кепілдігінің жоғары деңгейі бар препараттарды шығаруды талап етеді. Ол сондай-ақ процесті валидациялау фармацевтикалық өнімдердің сапаны қамтамасыз ету қызметі болып табылатынын айтады. Сапаны қамтамасыз етудің негізгі мақсаты – дәрілік заттардың пайдалануға арналғандай дайындалуы. Жарамдылық пациент қабылдаған кездегі препараттардың қауіпсіздігі мен тиімділігін білдіреді
cGMP сәйкес сапаны қамтамасыз ету келесі негізгі принциптерді орындауға негізделген:
- сапа, қауіпсіздік және тиімділік дәрілік заттың даму сатысында енгізілген немесе «құрылған»;
- аралық өнімдер мен дайын өнімнің сапасын тексеру арқылы ғана препараттың сапасына кепілдік беруге болмайды;
- Дәрілік заттарды өндіру процесінің әрбір сатысы дайын өнімнің оған арналған спецификацияда көрсетілген барлық сапа көрсеткіштеріне толық сәйкестігін қамтамасыз ету үшін үнемі бақыланады (басқаланады).
Осы үш қағидаға сүйене отырып, жаңа FDA нұсқауы процесті валидациялауды келесідей анықтайды:
Процестің валидациясы процестің тұрақты сапалы өнім шығаруға қабілетті екендігін ғылыми дәлелдеуді қамтамасыз ету үшін процестің даму сатысында басталып, өнеркәсіптік өндіріс кезеңінде жалғасатын деректерді жинау мен талдауды білдіреді.
Процесті валидация фармацевтикалық өнімнің өмірлік циклі мен оны өндіру процесінде орындалатын әрекеттердің белгілі бір тізбегін қамтиды. Бұл жағдайда өнімнің «өнімнің өмірлік циклі» түсінігі ICH Q8A фармацевтикалық даму нұсқаулығында (9) анықталғандай түсініледі.
Жаңа FDA нұсқаулары процесті тексерудің үш негізгі кезеңін ажыратады:
1-кезең. - Процесті әзірлеу. Өнеркәсіптік (коммерциялық) өндіріс процесі осы кезеңде оны әзірлеу және масштабтау кезінде алынған процесс туралы білімге негізделген бағаланады (валидацияланады).
2-кезең. - Квалификация процесі. Бұл кезеңде өндірістік процесс өнеркәсіптік (коммерциялық) өндірісте тұрақты сапалы өнім шығару мүмкіндігіне тексеріледі.
3-кезең. - Ағымдағы процесті тексеру: Бұл процестің бақылауда екенін (яғни, барабар сападағы өнімдердің кепілдендірілген өндірісін қамтамасыз ету) растау үшін ағымдағы өндіріс процесінде жүргізілетін тұрақты тексерулерді қамтиды.
Сонымен қатар, дәрілік заттардың кез келген партиясы тұтынушыға жөнелтілгенге дейін өндіруші өндіріс процесі барлық сапа көрсеткіштеріне сәйкес келетін өнімдерді дәйекті түрде шығаратынына сенімділіктің жоғары дәрежесін алуы керек. Бұл сенімділік процестің зертханалық, тәжірибелік және/немесе өнеркәсіптік әзірлеу кезеңдерінде алынған объективті ақпарат негізінде жүзеге асырылуы керек. Бұл ақпаратты пайдалана отырып, өнеркәсіптік (коммерциялық) өндірістік процестің нақты өнеркәсіптік өндіріс жағдайында, оның ішінде «ең нашар жағдай» сияқты жоғары өнеркәсіптік өндіріс жағдайында тиісті сападағы дайын өнімді тұрақты (тұрақты) өндіруге қабілетті екенін көрсету керек. өндірістік процестің талаптарын бұзу қаупі.
Жаңа FDA нұсқауларына арналған ең жақсы тәжірибелер
Жаңа нұсқаулықта бірқатар практикалық ұсыныстар бар. Олар фармацевтикалық өнімнің бүкіл өмірлік циклі бойына жүзеге асырылатын технологиялық валидацияның дәйекті кезеңдеріне қатысты.
Дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етудің заманауи тәсіліне сәйкес әрбір фармацевтикалық өнім өмірлік циклдің төрт дәйекті кезеңінен өтеді:
- Өнім және технологиялық дизайн;
- Өнімді және процесті коммерциялық өндіріске енгізу (Технологиялар трансферті);
- Коммерциялық өнімді өндіру (өндіріс);
- Өнімді өндірістен шығару (өнімді тоқтату).
17.Тапсырмада бақылау картасы берілген. Ортаңғы сызық, жоғарғы бақылау шегі, төменгі бақылау шегі, 3 сигма және 6 сигма үшін сандық мәндерді көрсетіңіз. Қолдану аясын ескере отырып, технологиялық процестің мониторингін сипаттаңыз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды.
Х кестесы бойынша мониторинг. Х-картадан өлгенетін шаманың бірде-бір мәні реттеу шегінен шықпағанын тіпті оларға жақындамағанын көруге болады. Сондай-ақ жылжымалы ауқымның графигі туралы айтуға боолады, ол бірнеше күрт айырмашылықтарға ие болса да процестің айқын тенденцияларын көрсетпейді.
R кестесі бойынша мониторинг: процесс тұрақсыз, себебі 8 және 12 кіші топтарда жоғарғы қисықтың күрт секіруі байқалады.
18.Тапсырмада бақылау картасы берілген. Ортаңғы сызық, жоғарғы бақылау шегі, төменгі бақылау шегі, 3 сигма және 6 сигма үшін сандық мәндерді көрсетіңіз. Қолдану аясын ескере отырып, технологиялық процестің мониторингін сипаттаңыз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды. Процесс тұрақсыз, нормативтік нормаларга сай келмейді.
19. Тапсырмада бақылау картасы берілген. Ортаңғы сызық, жоғарғы бақылау шегі, төменгі бақылау шегі, 3 сигма және 6 сигма үшін сандық мәндерді көрсетіңіз. Қолдану аясын ескере отырып, технологиялық процестің мониторингін сипаттаңыз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды. Процесс тұрақсыз, нормативтік нормаларга сай келмейді.
20. Сp, Сpk үрдістің индекстерін есептеңіз.
Бақылау карталар- процестің барысын қадағалау және оған әсер етуге мүмкіндік беретін оның процеске қойылатын талаптардан ауытқуын ескертетін құрал. Яғни сигналдық құрал. Ол процестің статистикалық басқарудан шыққанын немесешықпағанын нақты көрсетеді, бірақ ол мәселені өзі шеше алмайды. Процесс тұрақсыз, нормативтік нормаларга сай келмейді.
21. Валидацияның бас жоспарының құрылымы. Валидациялық мастер-жоспар қысқаша, нақты және нақты қорытынды құжат болуы тиіс. Валидациялық мастер-жоспар валидацияға қатысты кәсіпорынның тұжырымдамасын қорытады, персоналдың жауапкершілігін айқындайды, валидацияға жататын объектілердің тізбесін, өткізу кезеңділігін және валидацияны. Валидациялық мастер-жоспар мынадай ақпаратты қамтуы тиіс: валидация саясаты; валидация бойынша қызметтің ұйымдық құрылымы; техникалық құралдардың, жүйелердің, жабдықтардың және процестердің қысқаша сипаттамасы валидация; құжаттама нысаны; хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан; бар құжаттарға сілтемелер. Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшсы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы ); 7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
22. Технологиялық процестің валидация тұжырымдамасы. Валидациялық құжаттама.
Технологиялық процесс-бұл дәрілік затты дайындаумен байланысты операциялар, олар шикізат алудан басталады, өңдеу мен буып-түюмен жалғасады, ал дайын өнімді алумен аяқталады. Ал валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. Жаңа препараттар үшін технологиялық процесс міндетті валидацияға жатады және оны іске асыру басталғанға дейін аяқталуы тиіс (перспективалық валидация). Валидация өнеркәсіптік өндіріс үшін және ең нашар жағдай жағдайында жоспарланатын сериялар сияқты кемінде қатарынан 3 серияда (процестің өзгеруін, ықтимал үрдістерді орнату және процесті бағалау үшін қажетті мәліметтер санын қамтамасыз ету үшін) жүргізіледі. Валидациялық құжаттамалар 3ке бөлінеді. 1. Валидациялық жоспар (ValidationMasterPlan) - валидация жүргізу бойынша кәсіпорынның философиясын, стратегиясын және әдіснамасын сипаттайтын құжат. Валидациялық мастер-жоспар қысқаша, нақты және нақты қорытынды құжат болуы тиіс. Валидациялық мастер-жоспар валидацияға қатысты кәсіпорынның тұжырымдамасын қорытады, персоналдың жауапкершілігін айқындайды, валидацияға жататын объектілердің тізбесін, өткізу кезеңділігін және валидацияны. Валидациялық мастер-жоспар мынадай ақпаратты қамтуы тиіс: валидация саясаты; валидация бойынша қызметтің ұйымдық құрылымы; техникалық құралдардың, жүйелердің, жабдықтардың және процестердің қысқаша сипаттамасы валидация; құжаттама нысаны; хаттамалар мен есептер үшін пайдаланылуы тиіс нысан; бар құжаттарға сілтемелер. 2.Валидациялық хаттама-жобалау құжаттамасы (DQ), монтаждау (IQ), жабдықтың, инженерлік жүйелердің, "таза үй-жайлардың" жұмыс істеуі (OQ) және пайдалану (PQ) және т. б. процестерінің (PV) және біліктілігінің валидация нәтижелерін көрсететін құжат.Сонымен қатар, тестіленетін параметрлерді, өнімнің сипаттамаларын, технологиялық жабдықты және тестілеу нәтижелерін қабылдауды растау туралы шешім қабылдау сәттерін қоса алғанда, валидация қалай жүргізілетінін белгілейтін құжат. Валидациялық хаттамалар мынадай ережелерді, ақпаратты, құжаттарды қамтиды: Валидация/квалификация объектісі және оны сәйкестендіру, өткізу күні(кезеңі) және орны, түрі, сатысы және кезеңі. Валидаторларды сәйкестендіру (т.а. ә., лауазымы, қолы, Күні), тартылған ұйымдар немесе сарапшылар туралы мәліметтер. Хаттаманы дайындау, келісу, бекіту және сақтау үшін жауапкершілікті бөлу. Терминдер мен анықтамалар. Параметрлер шарттарын бағалау критерийлері. Біліктілік пен валидация жүргізу кезінде пайдаланылатын өлшеу құралдарын калибрлеу/салыстырып тексеру туралы мәліметтер. Валидация бойынша есеп (Validation report) — жүргізілген валидация нәтижелерін сипаттайтын, сондай-ақ валидация объектісі туралы бастапқы ақпаратты, алынған деректерді талдауды, қайталама валидация жүргізу жөніндегі ұсыныстарды және қорытындыларды қамтитын құжат.
23. Қаптаманың валидация тұжырымдамасы. Валидациялық құжаттама. Дәрілік заттың қаптамасы-дәрілік заттарды бүлінуден және жоғалудан қорғау жолымен олардың айналысы процесін қамтамасыз ететін, сондай-ақ қоршаған ортаны ластанудан сақтайтын құрал немесе құралдар кешені. Міне осы процесс міндетті түрде валидацияланған болуы шарт. Өйткені ол дәрілік заттың тұрақтыдығына тікелей әсер етеді. Қаптама валидацияны сәтті жүргізудің негізі-орау машинасының, өндіруші, орау материалының спецификациясы мен жеткізілуін дұрыстығына байланысты. Орауыш машиналар нақты жасалған спецификацияға және тұрақты стандартты сапаға сәйкес жақсы дайындалған орауыш материалдардың болуын талап етеді. Қаптама материалдарының спецификациясы валидацияны дұрыс жүргізу үшін маңызды құжат болып табылады. Машина спецификациясынан-сыни параметрлерді бақылау әдісі, техникалық параметрлерді бақылау әдісі, қауіпсіздік элементтері, құлыптау және сигналдар, энерготасымалдағыштарды қосуға қойылатын талаптар және қосалқы жүйелер, машинамен бірге берілген құжаттаманың ауқымы, қызметкерлерге арналған орын және қызмет көрсетушіге қойылатын талаптар, буып-түю материалдары, қабылдау сынақтарының тәртібі және ұйымдастырылуы өндіруші - зауыт (FactoryAcceptance Tests-FAT) және қабылдаушы тексертін SAT тесттерін қамтиды. Валидация келесі қадамдар арқылы жүргізіледі: 1. Қаптама валидациясы үшін бас жоспар құрылады.
2. Валидация этаптары бойынша бірінші квалификация кезеңдерімен жүргізіледі. Яғни DG, IG, OG, PG. Яғни қаптама машинасының жобалау құжаттамасы GMP сай жасалады. Кейін аппаратттың дұрыс орналасу яғни монтаждалу жүреді. Келесі кезең аппараттың жұмыс істеу квалификациясы жүргізіледі. Соңғы кезең пайдалану квафлификациясы яғни аппараттың дұрыс упоковка жасау туралы, яғни өнімділігі тексеріледі. 3. Келесі валидация туралы қорытынды есеп шығыс материалына, қосалқы бөлшектерге, сервистік қызмет көрсетуге және т. б. кейінгі тапсырыс беру үшін қажетті машинаға немесе желіге арналған құжаттама туралы барлық ақпарат шоғырланған құжат болуы мүмкін. Орау машиналарын тексеру бағдарламасы валидациямен ғана емес, сонымен қатар өндірістің соңғы кезеңінде GMP-ді дұрыс түсіну және енгізумен байланысты мәселелердің кеңдігін көрсетеді. Қүжаттама: мастер план, хаттама отчет 19 сұрақта тұр.
24. Технологиялық процестің валидациясы кезінде зерттелетін серияларды таңдау және процесті тексерудегі ең нашар жағдайларды зерттеу. . Технологиялық процесс-бұл дәрілік затты дайындаумен байланысты операциялар, олар шикізат алудан басталады, өңдеу мен буып-түюмен жалғасады, ал дайын өнімді алумен аяқталады. Ал валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. Кез-келген технологиялық процестн міндетті түрде 3 сериядан тексерісатен өткіземіз. OQ кезінде жабдықтың/жүйенің критикалық шарттары/параметрлері анықталады. Кез-келген техологиялық процестің валидациясыя кезінде оның әрбір бөлімінде өзіне тән критикалық жағдайлары болады. Сол критикалық жағдайға байланысты сәйкессіздіктер туындайды. Осы сәйкессіздіктерді идеалды түрмен салыстырады. Оны «ең нашар жаңдай» деген ұғым енгізілген. "Ең нашар жағдай "- бұл" идеалды " жағдайлармен салыстырғанда сәйкессіздіктің жоғары ықтималдығына әкелуі мүмкін процестің жоғарғы және төменгі параметрлеріне қатысты шарттар немесе шарттар жиынтығы. Ол бізде міндетті түрде 3 серияны тағдай оған тексеру жүргізумен байланысты. Өндірілген өнімнің жүргізілген процеске байланысты критикалық параметрлері әр түрлі болып табылады. Мысалы: шикізатты араластыру кезінде криикалық параметр барабады аралстырғыштың қалақшаларының айналу жылдамдығы, таблетканы пресстеу кезінде оларға түсірілетін қысым, және т.б.
25. Қаптаманың маңызды элементтері. Дәрілік заттың қаптамасы-дәрілік заттарды бүлінуден және жоғалудан қорғау жолымен олардың айналысы процесін қамтамасыз ететін, сондай-ақ қоршаған ортаны ластанудан сақтайтын құрал немесе құралдар кешені. Дәрілік заттардың қаптамасын құрайтын құралдар кешеніне фармакопеялық баптың немесе нақты дәрілік заттың нормативтік құжаттамасының талаптарымен регламенттелген ыдыс, тығындау құралдары, мөлшерлеу құралдары, жеткізу құралдары, қосалқы қаптама құралдары және қаптаманың басқа да элементтері жатады. Бастапқы (біріншілік) қаптаманың элементтері дәрілік затпен тікелей физикалық байланыста болады және оны дәрілік заттың айналысы процесінде қоршаған орта әсерінің әсерінен қорғауды қамтамасыз етеді. Екінші (сыртқы) қаптаманың элементтері дәрілік затпен тікелей байланысқа түспейді, бірақ тұрақтылықты сақтау мақсатында қажетті қорғауды қамтамасыз етеді. Қаптама элементтері: Ыдыс-дәрілік заттарды орналастыруға арналған қаптаманың негізгі элементі, оның конструкциясы герметикалықты немесе тұйық кеңістікті құру үшін тығындау құралдарының болуын көздеуі мүмкін. Тығындау құралы-қаптаманы тығындауға және оның ішіндегісін сақтауға арналған бұйым. Жабу құралдары әртүрлі түрге ие (пішіні, сыртқы пішіні) және түрі (материал мен модель). Тығын-ыдыстың аузына салынған жабу құралы. Қақпақ-үстіңгі немесе ыдыстың бүкіл сыртқы периметрі бойынша бекітілетін тығындау құралы. Бушон-түтіктің мойнына бұралған қақпақ. Тығын-қақпақ – екі бөліктен-жоғарғы қақпақтан және ішкі тығыннан тұратын жабу құралы. Қақпақ-ыдыс мойнының аузына кигізілетін немесе бұралатын тығындау құралы. Қосымша элементтері (ампулаларды ашуға арналған пышақ және т. б.)
26. Стандартты қолмен өнімді орау процесін модельдеу. Дәрілік заттарды қолмен орау процесін валидациялау. Буып-түю процесін тексеру, ең алдымен, жоғары өнімді орау автоматтарының техникалық дамуына байланысты болды. Қаптама дәрілік препарат өндірісінің технологиялық процесінің маңызды құрамдас бөлігі болып табылады. Заң реттеушісі сенімділік, тығыздық және ақпараттылық сияқты көрсеткіштерге көп көңіл бөледі. Буып-түю материалдары фармпрепараттарды зақымданудан және мерзімінен бұрын бұзылудан талап етілетін қорғауды қамтамасыз етуі тиіс. Фармацевтикалық сапаны қамтамасыз ету тұрғысынан орау түрлерін екі топқа бөлінеді: біріншілік ж/е екіншілік. Автоматты орау-көбінесе бірінші реттік орау процесінде жүзеге асыралады. Ол арнайы буы-тую аппараттардың көмегімен жүреді. Мысалы: таблеткаларды блистерлерга орау процессі. Ал қолмен орау процесі- көбінесе екінші ретті орау кезінде жүргізіледі. Арнайы адамның көмегімен өтетін процесс болып табылады. Мысалы: блистерлерге оралған таблеткаларды арнайы саны белгіленген саны бойынша (бір қорапқа 1000 ) қораптарға салу процессін айтамыз. Валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Валидациядағы сәтті жүргізудің негізі-орау машинасының өндірушісімен орау материалының спецификациясы мен жеткізілуін қамтамасыз ететін топтың ынтымақтастығы. Қазіргі заманғы орауыш машиналар нақты жасалған спецификацияға және тұрақты стандартты сапаға сәйкес нақты дайындалған орауыш материалдардың болуын талап етеді. Ең біріншівалидациялық топ құрылуы керек. Валидациялық жұмыстарды жоспарлау және бақылау үшін жоба басшысы басқаратын көп бейінді топ құру қажет. Топтық тәсіл барлық валидациялық процестерді тиісті бағалауды және ұғынуды, хаттамаларды жан-жақты пысықтауды, барлық жобалық валидациялық құжаттаманы тиісінше жүргізуді және оны кейіннен пайдаланудың жеңілдігін қамтамасыз етеді. Бұл топқа сапаны қамтамасыз ету қызметінің, инженерлік-техникалық және өндірістік бөлімнің қызметкерлері кіруі керек. Орау валидациясы барлық тексеру қадамдарының толық валидациялық көлемінде жүргізіледі. Олар мыналар: спецификациясы (қондырғының специфкаицясы машина материалды), тұтас немесе жеке жоба ретінде жобаның аттестациясы, машиналар - DQ (Дизайн біліктілігі), орнатылған жабдықты аттестациясы -IQ (Орнату біліктілігі), жабдықтың функциялау аттестациясы- OQ (Операциялық біліктілік), эксплуатация аттестациясы- процесстің валидация. Барлық этап аяқталған соң отчет құрылады. Қорытынды есеп компанияның жетекші менеджерлеріне, инспекцияларға және аудиторларға жиынтық ақпараттық материал ретінде арналған. Есеп келесідей жасалуы керек: жүйенің сипаттамасы және негізгі сипаттамалары, валидация бойынша барлық құжаттамаға шолу, валидацияның қысқаша сипаттамасы, валидация бойынша негізгі қорытындылар ұсыныстар жиынтығы.
27. Аналитикалық процедуралардың валидациясы: негізгі валидация сипаттамалары және олардың анықтамалары. Аналитикалық әдістің валидациясы-бұл зертханалық сынақтар арқылы әдістің сипаттамалары болжамды аналитикалық сынақтардың талаптарына сәйкес келетінін анықтайтын процесс, мұнда басты міндет осы әдістеме ол арналған мақсаттарға қол жеткізу үшін жарамды екендігін эксперименттік дәлелдеу болып табылады. Аналитикалық валидацияның мақсаты: таңдалған аналитикалық әдіс мақсатқа сәйкес келетін қайталанатын және сенімді нәтижелер беретініне кепілдік. Аналитикалық әдістемелердің валидациясы неғұрлым кең таралған төрт түрге қатысты жүргізіледі: 1. сәйкестендіру сынақтары (оның ішінде түпнұсқалығы); 2. қоспалардың шекті құрамын анықтауға арналған сынақтар (limit tests for the control impurities); 3. сандық мазмұнын анықтауға арналған сынақтар(impurities content үшін quantitative tests) 4. сандық сынақтар (мазмұны немесе белсенділігі) (quantitative tests of the active moiety) фармацевтикалық субстанцияның, дәрілік препараттың, дәрілік препараттың басқа компоненттерінің сыналатын үлгісінде (сынамасында) әсер етуші затты немесе молекуланың белсенді бөлігін анықтау үшін. Аналитикалық әдістің валидациясы параметрлері: дәлдік; анықтау шегі; сандық шектеу; сызықтық; қолдану ауқымы (аналитикалық аймақ). Аналитикалық әдістің дұрыстығы дәстүрлі дұрыс мән ретінде немесе қабылданған стандартты мән ретінде қабылданған шама мен табылған мән арасындағы жақындық дәрежесін білдіреді. Дәлдік үш деңгейде қарастырылуы мүмкін: қайталану, зертхана ішілік дәлдік және қайталану. Дәлдік біртекті, шынайы үлгілер арқылы тексерілуі керек. Аналитикалық процедураның дәлдігі әдетте өлшемдер қатарындағы ауытқу, стандартты ауытқу немесе шашырау коэффициенті ретінде көрсетіледі. Анықтау шегі осы әдіспен анықтауға болатын үлгідегі дәрілік заттардың ең аз мөлшерін сипаттайды. Анықтау шегі әдетте үлгідегі препараттың концентрациясы ретінде көрсетіледі. Сандық анықтау шегі (Quantitation limit)— бұл дәрілік заттардың ең аз мөлшері, ол қолайлы дұрыстығымен және дәлдігімен анықталуы мүмкін. Сонымен қатар аналитикалық әдістерді валидация кезінде егер процеске өндіріс енгізілсе ревалидация жүргізіледі.
28. Сандық анықтау және сәйкестендіру әдісі үшін қандай валидация сипаттамалары зерттелетінін көрсетіңіз (әр әдіс үшін бөлек) Аналитикалық әдістердің түрлері: сәйкестендіру, сандық анықтау. Сандық анықтау- фармацевтикалық субстанцияның, дәрілік препараттың, дәрілік препараттың басқа компоненттерінің сыналатын үлгісінде әсер етуші затты немесе молекуланың белсенді бөлігін анықтау. Сандық анықтау әдістері сыналатын үлгідегі анықталатын заттың құрамын өлшеуге бағытталған. Дәрілік заттарды сәйкестендіру-дәрілік затқа арналған нормативтік құжаттама өнімінің және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілген ақпараттың сәйкестігін айқындау. Сәйкестендіру сынақтары сыналатын және стандартты үлгілердің қасиеттерін спектрлік сипаттамалар, хроматографиялық, химиялық белсенділік секілді сипаттамаларын зерттеуден тұрады. Екі әдістеде қолданыладын валидациялық сипаттамалар:
| Валидациялық Сипаттама | Аналитикалық әдіс | |
| Сандық анықтау | Сәйкестендіру | |
| Дұрыстығы | + | - |
| Дәлдігі | + | - |
| Спецификация | + | + |
| Анықтау шегі | - | - |
| Сызықтық | + | - |
| Қолдану ауқымы | + | - |
29. Қоспалардың шекті мөлшерін анықтау әдісі үшін қандай валидация сипаттамалары зерттеліп жатқанын көрсетіңіз.
Қоспалардың сандық құрамын анықтауға арналған сынақтар және сынамадағы қоспалардың шекті мөлшерін анықтауға арналған сынақтар сынаманың тазалық көрсеткіштерін дұрыс сипаттауға бағытталған. Қоспаларды сандық анықтау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптар сынамадағы қоспалардың шекті құрамын айқындау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптардан ерекшеленеді.
Сандық сынақтардың әдістемелері сыналатын үлгідегі анықталатын заттың құрамын өлшеуге бағытталған. Сандық анықтама ретінде фармацевтикалық заттың негізгі компоненттерін сандық өлшеу түсініледі. Ұқсас валидациялық параметрлер әсер етуші заттың немесе дәрілік препараттың басқа компоненттерінің сандық анықтамасына қатысты қолданылады. Сандық анықтаудың валидациялық параметрлерін басқа талдамалық(аналитикалық) әдістемелерде (мысалы, ерітуге сынау кезінде) пайдалануға жол беріледі.
Қоспалардың шекті мөлшерін анықтау әдісі үшін спецификалық пен анықтау шегі сипаттамалары зерттеледі.
Қоспаларға сынау кезіндегі спецификалық -бұл әдіс үлгідегі қоспаларды дұрыс тануға мүмкіндік беретіндігін растау (мысалы, туыстас қосылыстар, ауыр металдар, қалдық еріткіштердің құрамы және т. б.).
Аспаптық немесе инструментальды емес техниканың болуына байланысты анықтау шегін анықтаудың әртүрлі тәсілдері мүмкін. Басқа да тәсілдерді пайдалануға жол беріледі. Мысалы: "Сигнал / шу" қатынасы бойынша анықтау шегін бағалау. Бұл тәсіл тек базалық шу болатын аналитикалық әдістерге қолданылады."Сигнал / шу" қатынасын анықтау белгілі төмен концентрациялары бар сынамалардан алынған сигналдарды бос сынамалардан алынған сигналдармен салыстыру және анықталатын зат дұрыс анықталуы мүмкін ең төмен концентрацияны белгілеу әдісімен жүргізіледі. Анықтау шегін бағалау үшін "сигнал/шу" қатынасының шамасы 3:1-ден 2:1-ге дейін қолайлы болып саналады.
30. Туыстық қоспаларды сандық анықтау әдісі үшін қандай валидация сипаттамалары зерттелетінін көрсетіңіз.
Қоспалардың сандық құрамын анықтауға арналған сынақтар және сынамадағы қоспалардың шекті мөлшерін анықтауға арналған сынақтар сынаманың тазалық көрсеткіштерін дұрыс сипаттауға бағытталған. Қоспаларды сандық анықтау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптар сынамадағы қоспалардың шекті құрамын айқындау әдістемелерінің валидациясына қойылатын талаптардан ерекшеленеді.
Туыстық қоспаларды сандық анықтау әдісі үшін специкалық, дұрыстық, сызықтық, дәлдік, қолдану диапазоны, қайталануы,сандық анықтау шегі сипаттамалары зерттеледі.
Қоспаларға сынау кезіндегі спецификалық -бұл әдіс үлгідегі қоспаларды дұрыс тануға мүмкіндік беретіндігін растау (мысалы, туыстас қосылыстар, ауыр металдар, қалдық еріткіштердің құрамы және т. б.).
Аналитикалық әдісті қолданудың барлық ауқымы үшін дұрыстығын анықтау керек. Аналитикалық әдістің дұрыстығы дәстүрлі дұрыс мән ретінде немесе қабылданған стандартты мән ретінде қабылданған шама мен табылған мән арасындағы жақындық дәрежесін білдіреді.
Сызықтық тәуелділікті аналитикалық әдісті қолданудың барлық ауқымында бағалау керек. Оны ұсынылған әдістемені пайдалана отырып, фармацевтикалық субстанцияда (негізгі стандартты ерітіндіні сұйылту жолымен) және (немесе) дәрілік препарат компоненттерінің жасанды (модельдік) қоспаларының жеке аспаларында тікелей растауға болады. Сызықтықты анықтау үшін кем дегенде 5 концентрацияны қолдану ұсынылады.
Сандық анықтауға және қоспаларға арналған сынақтардың валидациясы дәлдікті анықтауды көздейді . Аналитикалық әдістің дәлдігі, әдетте, дисперсия, стандартты ауытқу немесе өлшеу сериясының өзгеру коэффициентімен көрінеді.Дәлдік 3 деңгейде белгіленеді: қайталану, аралық дәлдік және репродуктивтілік.
Аналитикалық әдістемені қолдану диапазоны оның мақсатына байланысты және сызықты зерттеу кезінде анықталады. Қолдану ауқымы шегінде әдістеме талап етілетін сызықтық, дәлдік пен дәлдікті қамтамасыз етуі тиіс. Ең аз жол берілетін ретінде Талдамалық әдістемелерді қолданудың мынадай диапазондары (Талдамалық салалар) қаралуға тиіс: фармацевтикалық субстанциядағы немесе дәрілік препараттағы әсер етуші Затты сандық айқындау үшін – 80 пайыз концентрациядан (құрамында) номиналды концентрацияның (құрамында) 120 пайыз концентрациясына (құрамында)дейін;
Қайталану аналитикалық әдістемені қолдану ауқымына кіретін Концентрациялардың кемінде 9 анықтамасын (әр концентрация үшін 3 концентрация және 3 қайталау) немесе анықталатын заттың 100 пайыздық құрамы бар үлгілер үшін концентрацияның кемінде 6 анықтамасын орындау арқылы анықталады.
Сандық анықтау шегі үлгілегі заттардың төмен құрамын анықтау үшін, атап айтқанда қоспаларды және (немесе) тозу өнімдерін анықтау үшін пайдаланылатын әдістемелердің қажетті валидациялық сипаттамасы болып табылады.
31. Біліктілік кезеңдері (V-тәрізді біліктілік үлгісі).
Біліктілік (квалификация) – жобаның құжаттама, жабдық, инженерлік жүйелер және өндірістің басқа да шарттары күтілетін және жаңғыртылатын нәтижелерге қол жеткізуді қамтамасыз етуге қабілетті екендігін бағалау және құжатталған растау.
Біліктілік кезеңдері:
Пайдаланушы талаптарының спецификациялары (URS) - PQ
Функциональный проект(FDS) - (SAT-тұтынушы жүргізетін сынақ) - OQ
Детальный проект (DS) – (FAT-зауытта жүргізілетін сынақ) - IQ
Создание обьекта
Пайдаланушы талаптарының спецификациялары URS (User Requirements Specification) – соңғы өнімнің пайдаланушысының талаптары мен үміттерін анықтайтын құжат.
Функциональный проект(FDS- Functional Design Speciffication) - жабдықтың қалай жұмыс істейтіндігі туралы ақпарат берілетін құжат.
Тұтынушы жүргізетін сынақ - SAT- Site Acceptance Test – жабдықтың орналасуы тиіс жерде, жұмыс істеуін тексеретін сынақ.
Детальный проект DS- Design Specification – жабдықтың қандай материалдан жасалғаны туралы және т.б. туралы толық ақпарат көрсетілетін құжат.
Зауытта жүргізілетін сынақ FAT- Factory Acceptance Test – зауытта жүргізілетін қабылдау сынағы.
32. Таза бөлменің басқарылатын параметрлерін көрсетіңіз.
Таза бөлме – шаң, микроорганизмдер, аэрозоль бөлшектері және химиялық булар сияқты бөлшектердің мөлшері мен саны ауада белгілі бір диапазонда сақталатын бөлме. Қажет болған жағдайда ылғалдылық, қысым, температура сияқты параметрлерді бақылауға болады.
Таза зона -бөлшектердің түсуін, бөлінуін және аймақ ішінде ұсталуын барынша азайту үшін салынған және пайдаланылатын және қажет болған жағдайда температура, ылғалдылық және қысым сияқты басқа параметрлерді бақылауға мүмкіндік беретін, ауада қалқып тұрған бөлшектердің шоғырлануы бақыланатын кеңістік.
Таза бөлмелер 4 сыныпқа бөлінеді:
А сыныбы-өнімнің сапасы үшін жоғары қауіп төндіретін операцияларды жүргізуге арналған жергілікті үй-жай.
В сыныбы-асептикалық дайындауға және толтыруға арналған А сыныбының аймағын тікелей қоршап тұратын үй-жай.
С және D сыныптары – стерильді өнім өндіудің аса қиын емес сатыларын орындауға арналған таза үй-жайлар.
Таза бөлменің басқарылатын параметрлері:
Ауа шығыны (расход воздух) Таза ауа шығыны шығатын ауадан көп болуы керек. Үй - жайда терезелер болған кезде кемінде 30% - ды, олар болмаған кезде 20% - ды құрауы тиіс. (1м3/сағ); ауа алмасу жиілігі Орташа тазалық бөлмелері үшін ұсынылатын ауа алмасу 30-60 айн/сағ, ал қалыпты деңгей үшін ауа алмасуды 20 айн/сағ-қа дейін төмендетуге болады (Nкр сағ^-1); бір бағыттағы ауа ағынының жылдамдығы(V м3 ) Ламинарлы желдету жүйесі бар бөлмелерде ауа таза жұмыс аймағы арқылы бір бағытта (көбінесе жоғарыдан төменге) шамамен 4 м/с жылдамдықпен қозғалады, ауадағы барлық ластануды дереу жояды.; бөлме ауасындағы бөлшектердің концентрациясы (Сn, бөлшктер/м3) Мысалы: А тазалық сыныбында жұмыс істеп тұрған жағдайында 0,5мкм мөлшерде 3520 бөлшек, ал 5мкм мөлшерде 20 бөлшек рұқсат етіледі.; микрооганизмдер концентрациясы (NKOE , KOE/м3) А тазалық сыныбында 1м3-та 1ден аз микроорганзм болуы керек.; бөлмелер арасындағы қысымның өзгеруі (∆Р, Па) Таза бөлмелер үшін қабылданған стандарттар таза бөлмелер арасындағы қысымның өзгеруі 10-15 Па болуы керек екендігімен келіседі.; ауа температурасы 23±2°С (t,°C); тазалықтың әртүрлі класстары шекарасындағы ауаның ығыстырушы ағынының жылдамдығы 0.2м/с (VB, м/с) ; ауаның салыстырмалы ылғалдылығы 30-40% (φ, %).
33. Таблеттік пресстің біліктілігіне арналған құжаттамалар тізімін әзірлеңіз.
Жабдықтың біліктілігі – нысаналы жабдықты монтаждау спецификацияға сәйкес жүргізілгенін және ол процестің сыни параметрлеріне тұрақты және сенімді қол жеткізуді және қолдауды қамтамасыз ететіндігін құжаттамалық растау.
Таблеттік пресстің біліктілігі жүргізілуі үшін, біліктілік валидацияның кезеңі болғандықтан ең алдымен валидацияны жоспарлау керек. Оған VMP-Validation Master Plan валидациялық мастер-план қажет. Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшсы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы ); 7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
Одан соң, таблетпресстің мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау үшін URS- User Requierements Specification құжаты қолданылады. Ол жерде пайдаланушылардың таблетпресс аппаратына қоятын талаптары көрсетіледі (материал нержавеющая сталь болсын, өнімділігі 300000 таблетка/сағ деген сияқты ).
Жабдықтың біліктілік стандарты-бұл жабдықтың біліктілік бағдарламасына қойылатын нақты талаптарды сипаттайтын құжат. Ол валидациялық саясат талаптарына сәйкестікті қамтамасыз етуі тиіс, ал осы стандартты дайындау үшін бастапқы деректер ретінде салалық стандарттар, реттеуші нұсқаулықтар мен талаптар пайдаланылуы тиіс.
Таблетпресстің біліктілігін жүргізу схемасы:
1. Валидациялық топты құру
Валидациялық жұмыстарды жоспарлау және бақылау үшін жоба басшысы басқаратын көп бейінді топ құру қажет. Топтық тәсіл барлық валидациялық процестерді тиісті бағалауды және ұғынуды, хаттамаларды жан-жақты пысықтауды, барлық жобалық валидациялық құжаттаманы тиісінше жүргізуді және оны кейіннен пайдаланудың жеңілдігін қамтамасыз етеді. Бұл топқа сапаны қамтамасыз ету қызметінің, инженерлік-техникалық және өндірістік бөлімнің қызметкерлері кіруі керек.
Жабдықтың біліктілігінің барлық кезеңдері үшін жобалау тобы:
статистикалық маңыздылықты ескере отырып, негізгі көрсеткіштерді қандай, қалай және қашан тексеру/өлшеу керектігін анықтайды,
қабылдау/қабылдамау критерийлерін анықтайды,
қажетті құжаттаманы анықтайды,
міндеттер мен жұмыстардың бөлінуін анықтайды. Топ сыналатын жабдықтың көзделген қолдануға жарамды екендігіне жоғары дәрежеде сенімділікті қамтамасыз ету үшін тәуекелдерді бағалауға негізделе отырып, осы заттарды анықтауы тиіс.
2. Жабдықтың мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау
Жабдық үшін оның мақсатты қолданылуы нақты анықталуы керек. Компьютерлендірілген жүйелер үшін қолдану пайдаланушы талаптарының ерекшелігінен туындайды. Пайдаланушы талаптарының сипаттамасы компьютерлендірілген жүйелерге тән тәуелсіз құжат болып табылады, ал қалған жабдықтар үшін бұл пайдаланушы талаптары басқа көздерден келеді.
3. Тәуекелдерді бағалауды орындау
Тәуекелдерді бағалау валидацияның кез келген түрі барысында орындалуы тиіс. Шын мәнінде, осы процесс барысында қорытынды нәтижелер, сондай-ақ барлық жабдықтың немесе жүйенің тексеру параметрлері және қажетті функциялар анықталады. Тәуекелдерді анықтау үшін, Шухарт карталары, FMEA, FMECA,FTA,HACCP,HAZOP,PHA әдістері қолданылады.
Тәуекелдерді бағалау процесінде жасалған қорытындылар жобалық валидациялық жоспарға, жеке хаттамаларға немесе жеке құжатқа енгізілуі мүмкін.
4. Орнату біліктілігін орындау
IQ мақсаты жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес орнатылғандығы немесе өзгертілгендігі туралы объективті дәлелдерді анықтау болып табылады.
5. Жұмыс істеу біліктілігін орындау
Жұмыс біліктілігі-бұл жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес жұмыс істейтіндігін көрсететін объективті дәлелдерді құжаттау. Жабдық пен процестің жұмысын оңтайландыру үшін экспериментті жоспарлау және/немесе жауап бетіндегі эксперимент жоспары сияқты статистикалық құралдарды қолдану керек. Егер жабдық бірнеше өнім үшін пайдаланылса, онда дәлелденген рұқсат етілген диапазонға (PAR) негізделген тәсілді қолдану мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін. Жұмыс және бақылау параметрлерін қосу мақсатында PAR белгілеу процесті валидациялау мақсатының негізгі бөлігін көрсетеді. PAR функциясы барлық тиісті бақылау және жұмыс диапазондарын бір уақытта қосу және тексеру болып табылады.
6. Қайта даярлау мақсатында мерзімді қайта қарауды орындау
Білікті жабдықтың валидациясының жай-күйі оның білікті жағдайда жұмыс істей беретінін немесе жалғастырмайтынын анықтау үшін кезең-кезеңімен қайта қаралуы тиіс. Процестің валидацияланған жай-күйін ұстап тұру және реквалификациялау талаптарын айқындау үшін кезеңдік қайта квалификациялаудың ерекше уақыт аралықтарына қатысты нормативтік талаптармен реттелетін процестерді қоспағанда, өзгерістерді бақылау өте қолайлы болып табылады.
Өзгерістерді бақылау процесінің шеңберінде валидацияға кез келген әлеуетті әсерді, сондай-ақ реквалификациялау мүмкіндігін қоса алғанда, валидацияланған жай-күйді қолдауды қамтамасыз ету үшін қолайлы болып саналатын кез келген іс-қимылдарды айқындау және құжаттау мақсатында әрбір өзгеріске қатысты валидацияны бағалауды орындайды.
34. Сусымалы (сыпучие) материалдарды араластырғыштың біліктілігіне арналған құжаттамалар тізімін әзірлеу.
Жабдықтың біліктілігі – нысаналы жабдықты монтаждау спецификацияға сәйкес жүргізілгенін және ол процестің сыни параметрлеріне тұрақты және сенімді қол жеткізуді және қолдауды қамтамасыз ететіндігін құжаттамалық растау.
Таблеттік пресстің біліктілігі жүргізілуі үшін, біліктілік валидацияның кезеңі болғандықтан ең алдымен валидацияны жоспарлау керек. Оған VMP-Validation Master Plan валидациялық мастер-план қажет. Мастер-планның өзі 10 бөлімнен тұрады.
1-бөлім.Кіріспе(цех,компания атауы,ДЗ өндірісі кезіндегі қолданылатын стандарттар,қандай ДЗ өндірілетіні, валидация концепциясы,валидация мақсаты көрсетіледі);
2-бөлім. Ұйымдастыру және жауапкершілік(атқарылатын жұмыстар бөлінеді, комиссия басшсы, механик,технолог,инженер,қаржыға жауапты адамдар бекітіледі);
3-бөлім. Процестер анықтамасы(жүргізілетін процестер жайлы ақпарат беріледі);
4-бөлім.Критикалық параметрлер(өндірілетін өнімге байланысты критикалық яғни жиі ауытқу болуы мүмкін процестер,параметрлер көрсетіледі; мысалы: таблетка жасауға қажетті ұнтақты араластырудың жылдамдығы,уақыты);
5-бөлім. Валидация көлемі(DQ,IQ,OQ,PQ/PV);
6-бөлім. Қабылдаудың негізгі критерийлері(DQ,IQ,OQ кезеңдері бойынша талаптар көрсетіледі, мысалы:IQ сатысында тиісті калибрлеу сертификаттары, өтініш берушінің құжаттамасының толықтығы ); 7-бөлім. Құжаттама жүргізу (хаттамалар,есептер әрбір кезеңде жасалуы керек);
8-бөлім. Нұсқаулық (FDA құжаты);
9-бөлім. Жоспар-график немесе жоспарлау(кезекті валидация жүргізу мерзімі анықталады);
10-бөлім. Өгерістерді басқару (бақылау) валидация жүргізілген соң пайда болған өзгерістерді анықтау, бақылау,қажет болса жою іс-шаралары жүргізіледі.
Одан соң, таблетпресстің мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау үшін URS- User Requierements Specification құжаты қолданылады. Ол жерде пайдаланушылардың сусымалы (сыпучие) материалдарды араластырғыш аппаратына қоятын талаптары көрсетіледі (материал нержавеющая сталь болсын, араластыратын қалақтарының өлшемі үлкен/кіші болсын, аппарат салмағы ауыр/жеңіл болсын деген сияқты ).
Жабдықтың біліктілік стандарты-бұл жабдықтың біліктілік бағдарламасына қойылатын нақты талаптарды сипаттайтын құжат. Ол валидациялық саясат талаптарына сәйкестікті қамтамасыз етуі тиіс, ал осы стандартты дайындау үшін бастапқы деректер ретінде салалық стандарттар, реттеуші нұсқаулықтар мен талаптар пайдаланылуы тиіс.
Сусымалы материалдарды араластырғыштың біліктілігін жүргізу схемасы:
1. Валидациялық топты құру
Валидациялық жұмыстарды жоспарлау және бақылау үшін жоба басшысы басқаратын көп бейінді топ құру қажет. Топтық тәсіл барлық валидациялық процестерді тиісті бағалауды және ұғынуды, хаттамаларды жан-жақты пысықтауды, барлық жобалық валидациялық құжаттаманы тиісінше жүргізуді және оны кейіннен пайдаланудың жеңілдігін қамтамасыз етеді. Бұл топқа сапаны қамтамасыз ету қызметінің, инженерлік-техникалық және өндірістік бөлімнің қызметкерлері кіруі керек.
Жабдықтың біліктілігінің барлық кезеңдері үшін жобалау тобы:
статистикалық маңыздылықты ескере отырып, негізгі көрсеткіштерді қандай, қалай және қашан тексеру/өлшеу керектігін анықтайды,
қабылдау/қабылдамау критерийлерін анықтайды,
қажетті құжаттаманы анықтайды,
міндеттер мен жұмыстардың бөлінуін анықтайды. Топ сыналатын жабдықтың көзделген қолдануға жарамды екендігіне жоғары дәрежеде сенімділікті қамтамасыз ету үшін тәуекелдерді бағалауға негізделе отырып, осы заттарды анықтауы тиіс.
2. Жабдықтың мақсатты қолданылуын және оған қойылатын талаптарды анықтау
Жабдық үшін оның мақсатты қолданылуы нақты анықталуы керек. Компьютерлендірілген жүйелер үшін қолдану пайдаланушы талаптарының ерекшелігінен туындайды. Пайдаланушы талаптарының сипаттамасы компьютерлендірілген жүйелерге тән тәуелсіз құжат болып табылады, ал қалған жабдықтар үшін бұл пайдаланушы талаптары басқа көздерден келеді.
3. Тәуекелдерді бағалауды орындау
Тәуекелдерді бағалау валидацияның кез келген түрі барысында орындалуы тиіс. Шын мәнінде, осы процесс барысында қорытынды нәтижелер, сондай-ақ барлық жабдықтың немесе жүйенің тексеру параметрлері және қажетті функциялар анықталады. Тәуекелдерді анықтау үшін, Шухарт карталары, FMEA, FMECA,FTA,HACCP,HAZOP,PHA әдістері қолданылады.
Тәуекелдерді бағалау процесінде жасалған қорытындылар жобалық валидациялық жоспарға, жеке хаттамаларға немесе жеке құжатқа енгізілуі мүмкін.
4. Орнату біліктілігін орындау
IQ мақсаты жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес орнатылғандығы немесе өзгертілгендігі туралы объективті дәлелдерді анықтау болып табылады.
5. Жұмыс істеу біліктілігін орындау
Жұмыс біліктілігі-бұл жабдықтың техникалық сипаттамаларға сәйкес жұмыс істейтіндігін көрсететін объективті дәлелдерді құжаттау. Жабдық пен процестің жұмысын оңтайландыру үшін экспериментті жоспарлау және/немесе жауап бетіндегі эксперимент жоспары сияқты статистикалық құралдарды қолдану керек. Егер жабдық бірнеше өнім үшін пайдаланылса, онда дәлелденген рұқсат етілген диапазонға (PAR) негізделген тәсілді қолдану мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін. Жұмыс және бақылау параметрлерін қосу мақсатында PAR белгілеу процесті валидациялау мақсатының негізгі бөлігін көрсетеді. PAR функциясы барлық тиісті бақылау және жұмыс диапазондарын бір уақытта қосу және тексеру болып табылады.
6. Қайта даярлау мақсатында мерзімді қайта қарауды орындау
Білікті жабдықтың валидациясының жай-күйі оның білікті жағдайда жұмыс істей беретінін немесе жалғастырмайтынын анықтау үшін кезең-кезеңімен қайта қаралуы тиіс. Процестің валидацияланған жай-күйін ұстап тұру және реквалификациялау талаптарын айқындау үшін кезеңдік қайта квалификациялаудың ерекше уақыт аралықтарына қатысты нормативтік талаптармен реттелетін процестерді қоспағанда, өзгерістерді бақылау өте қолайлы болып табылады.
Өзгерістерді бақылау процесінің шеңберінде валидацияға кез келген әлеуетті әсерді, сондай-ақ реквалификациялау мүмкіндігін қоса алғанда, валидацияланған жай-күйді қолдауды қамтамасыз ету үшін қолайлы болып саналатын кез келген іс-қимылдарды айқындау және құжаттау мақсатында әрбір өзгеріске қатысты валидацияны бағалауды орындайды.
35. GMP шеңберіндегі инженерлік жүйелер.
Инженерлік жүйелер – технологиялық процестерді орындауға, энергия мен ресурстарды үнемдеуге, қауіпсіздікті қамтамасыз етуге арналған жүйелер.
Инженерлік жүйелер ҚР ДСМ-15 2021 жылы 4 ақпанда жарияланған «Тиісті практикаларды бекіту туралы» бұйрығында 1-бөлімнің «Негізгі талаптар», 10-тарауында «Өзін-өзі инспекциялау» бекітілген.
Инженерлік жүйелердің компоненттері: электр жүйесімен, су жүйесімен, жылу жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйесі, түтінді жою жүйесі (дымоудаление), газбен қамтамасыз ету жүйесі, кәріз жүйесі (канализация), видеобақылау жүйесі, автоматизация жүйесі, сыртқы жарықпен қамтамасыз ету жүйесі.
Инженерлік жүйелердің 2 түрі бар: ішкі және сыртқы инженерлік жүйелер.
Ішкі инженерлік жүйелер – ғимарат ішінде орналасқан жүйелер. Оларға: электр жүйесімен, жылу жүйесімен, су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйелері, аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
Сыртқы инженерлік жүйелер – сыртқы қабырға шекарасынан тыс орналасқан жүйелер. Оларға: сыртқы электр жүйесімен, сыртқы жылу жүйесімен, сыртқы су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, сыртқы ауа баптау және желдендіру жүйелері, сыртқы аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
GMP шеңберіндегі инженерлік жүйелер, яғни, өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, сығылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері) біліктіліктен өтуі тиіс. Оларды тиісті түрде бақылау және рұқсат етілген шектерден асып кетсе шаралар қабылдау қажет.Осы инженерлік жүйелердің сызбалары болуы тиіс.
35. Инженерлік жүйелердің түрлері.
Инженерлік жүйелер – технологиялық процестерді орындауға, энергия мен ресурстарды үнемдеуге, қауіпсіздікті қамтамасыз етуге арналған жүйелер.
Инженерлік жүйелер ҚР ДСМ-15 2021 жылы 4 ақпанда жарияланған «Тиісті практикаларды бекіту туралы» бұйрығында 1-бөлімнің «Негізгі талаптар», 10-тарауында «Өзін-өзі инспекциялау» бекітілген.
Инженерлік жүйелердің компоненттері: электр жүйесімен, су жүйесімен, жылу жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйесі, түтінді жою жүйесі (дымоудаление), газбен қамтамасыз ету жүйесі, кәріз жүйесі (канализация), видеобақылау жүйесі, автоматизация жүйесі, сыртқы жарықпен қамтамасыз ету жүйесі.
Инженерлік жүйелердің 2 түрі бар: ішкі және сыртқы инженерлік жүйелер.
Ішкі инженерлік жүйелер – ғимарат ішінде орналасқан жүйелер. Оларға: электр жүйесімен, жылу жүйесімен, су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, ауа баптау және желдендіру жүйелері, аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
Сыртқы инженерлік жүйелер – сыртқы қабырға шекарасынан тыс орналасқан жүйелер. Оларға: сыртқы электр жүйесімен, сыртқы жылу жүйесімен, сыртқы су мен кәріз жүйесімен қамтамасыз ету, сыртқы ауа баптау және желдендіру жүйелері, сыртқы аз токты және газбен қамтамасыз ету инженерлік жүйелері жатады.
15-параграф. Инженерлік жүйелер
Өнімнің сапасына әсер етуі мүмкін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, сығылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері) біліктіліктен өтуі тиіс. Оларды тиісті түрде бақылау және рұқсат етілген шектерден асып кетсе шаралар қабылдау қажет.Осы инженерлік жүйелердің сызбалары болуы тиіс.
Қажет болған жағдайда тиісті желдету және ауаны сүзу жүйелерін, сондай-ақ сору құрылғыларын қарастыру қажет.Бұл жүйелер ластану және айқаспалы ластану қаупін барынша азайтатындай етіп жобалануы және құрастырылуы тиіс.Олар сондай-ақ, егер өндірістің осы кезеңі үшін қажет болса, ауа қысымын, микроорганизмдердің болуын (егер қажет болса), тозаңдануды, ылғалдылықты және температураны бақылауға арналған жабдықпен жабдықталуы тиіс.БФС өндірістік ортаның әсеріне ұшырайтын аймақтарға ерекше назар аудару қажет.
Ауаны рециркуляциялайтын өндірістік үй-жайларда ластану және айқаспалы ластану қаупін болдырмау бойынша шараларды қарастыру қажет.
Стационарлық құбырлар тиісті түрде сәйкестендірілуі тиіс. Мұны жеке құбырларды, тиісті құжаттаманы, компьютерлік бақылау жүйелерін таңбалау арқылы немесе басқа әдістермен жасауға болады.Құбырларды аралық өнімнің немесе БФС ластану қаупін болдырмайтындай етіп орналастыру қажет.
Ағындардың тиісті өлшемдері болуы тиіс және ағынның үзілуін қамтамасыз етуі керек немесе қажет болған жағдайда кері ағынның алдын алатын құрылғысы болуы тиіс.
36. Ластану түрлері. Тазалау валидациясында шектеулерді орнату үшін қандай тәсілдерді қолдану керек.
Дәрілік препараттар мен белсенді фармацевтикалық субстанциялар басқа препараттармен немесе белсенді фармацевтикалық субстанциялармен, жуу немесе дезинфекциялау құралдарымен, микроорганизмдермен, шаң бөлшектерімен, майлау материалдарымен, қосалқы заттармен, аралық өніммен және т.б. ластануы мүмкін. Сондықтан әрбір келесі препараттың сол атаудың алдыңғы сериясымен контаминациясын болдырмау үшін жабдықты тазартудың тиімді рәсімін жүргізу өте маңызды болып табылады.
Процедураның жарамдылық критерийлерін өндіруші белгілейді. Өнімнің келесі сериясындағы бөгде агенттің (құрғақ затқа қайта есептегенде) 10 ppm (particle per million) деңгейі немесе келесі препараттың ең жоғары тәуліктік дозасындағы бөгде агенттің ең төменгі тәуліктік дозасының 1/1000-нан аспайтын деңгейі және көрінетін ластанулардың болмауы қолайлы болып саналады. Қанағаттанарлық нәтижелер дәйекті түрде 3 рет алынуы керек. Жоғары уытты заттарға қатысты келесі өнімдегі уытты дозаның 1/1000 - нан немесе биологиялық әсер етпейтін дозаның 1/100-1/1000-нан аспайтын өлшем қабылдануы мүмкін. Рұқсат етілген шектерді есептеу тәртібі
* өнімнің бұрын өндірілген препаратпен контаминациясының рұқсат етілген шегін анықтау (мысалы, 1/1000 критерийін және серияның ең аз көлемін пайдалана отырып).
* Жуу сынамаларындағы контаминациялаушы агенттің рұқсат етілген мөлшерін анықтау.
Сынамадағы контаминациялаушы агент құрамының шегі мынадай формула бойынша есептеледі: X=0,0001 ×A ×C × E / B × D × F мұндағы 0,001 - қауіпсіздік факторы; А - тазартылатын өнімнің белсенді затының ең аз дозасы; В - тазартудан кейінгі өнімнің ең жоғары дозасы; С - тазартудан кейінгі өнімнің ең аз көлемі; D - екі өнім үшін де жалпы беттің ауданы; Е - сынамалар алынатын беттің ауданы; F - шаю сынамасының көлемі.
Жуу әдісі(метод промывных вод) қолданылған жағдайда, Е мәні - жуылатын беттің ауданы, ал F мәні - соңғы жуудың көлемі.
Жағынды әдісін(метод мазка) пайдаланған жағдайда, мысалы, орнында тазалау рәсімі кезінде Е мәні - тазартуға ұшыраған жабдықтың бүкіл бетінің ауданы (D мәнімен сәйкес келуі мүмкін). Бұл жағдайда F мәнін келесі әдістердің бірімен анықтауға болады: * соңғы жуудың нақты көлемін алу; жабдықты "рибофлавинмен жабу" әдісімен сынау үшін қолданылатын ерітіндінің көлемін пайдалану; жабдықтың жалпы көлемінің пайызын білдіретін теориялық белгіленген мәнді пайдалану. Әдетте, тек бүрку(распыления) негізінде CIP үшін 5-10% қолданылады. Құбырларды жууды есепке алу үшін есептелген мәнге олардың көлемін қосу қажет.
Шектерді белгілеуге келесі тәсілдердің кез келгені қолданылуы мүмкін:
- шығарылатын препараттардың әрқайсысы үшін тазалау валидациясын жүргізу,
- препараттарды топтастыру және "ең нашар жағдайды"білдіретін препаратты таңдау,
- препараттарды қауіп топтары бойынша топтастыру (мысалы, оңай еритін препараттар, белсенділігі ұқсас препараттар, уыттылығы жоғары препараттар, сондай-ақ анықтау қиын препараттар).
Бетінен тікелей іріктеу (мазок әдісі) өнімді біріктіруге болатын жабдықтың беттерін тазарту сапасын бағалау үшін қолданылады. Бұл әдіс шамалы сенімхаты бар немесе жуу әдісінің (диірмендер, таблеткалар, гомогенизаторлар) суреттерін алуға мүмкіндік бермейтін жабдықтарға пайдалану үшін ұсынылады.
Жуу әдісі (соңғы Ағынды суларды талдау – final rinse) тікелей қол жетімді емес жүйенің немесе ішінара жабдықтың тиімділігін бағалау үшін ыңғайлы, оны алып тастау мүмкін емес. Бұл әдісті қолдану үлкен беткейден, сондай-ақ сол жерде тазаланатын жүйелерден Сынама алуға мүмкіндік береді.
Плацебо әдісі. Плацебо ДЗ өндіру жолымен препараттағы контаминацияны тексеру.
37. А препаратынан кейін, В препаратын өндіру алдында реакторды бумен өңдейді және тазартылған сумен жуады. Бақылау үшін біз соңғы жуу суының үлгілерін аламыз. Мысалы- В препаратының үлгілеріндегі А препаратының мөлшерінің шекті рұқсат етілген мәндерін есептеу.
А препаратының дозасы тәулігіне 50 мг-ден 500 мг-ға дейін
В препаратының дозасы тәулігіне 100 мг-ден 300 мг-ға дейін
В препаратының сериялық көлемі, 100000 доза 100 мг (2 мл ертінді ампулалары)
Бізге берілген есепте шекті дозалардың мәне берілмегендіктен, MACO (максималды рұқсат етілген тасымалдау) келесі формуламен есептейміз: MACO=TTC*BS/LDD
"Токсикологиялық қауіптің шегі" (threshold of Toxicological Concern, TTC) – онкологияның теориялық қатерімен байланысты қоспаның әсерінің генотоксикалық деңгейі: 1 өмір бойы әсер еткен кезде 100000 пациентке қосымша ауру; BS-кейінгі өнім сериясының өлшемі
LDD- кейінгі өнімнің макс. тәуліктік дозасы
Берілгені бойынша ең бірінші А препараты, екінші В препараты өндіріледі, сондықтан BS мен LDD мәндерін қойған кезде В препаратыныкін қолданамыз: BS=100*100000=10000000 мг., LDD=500 мг/тәулік
TTC=1.5 мкг/тәулік – тұрақты шама. MACO=TTC*BS/LDD = 1,5*10000000/300 = 50000 мкг.
Салта апайы. MACO - максималды рұқсат етілген тасымалдау
MACO=(TD(пред)*MBS)/(SF*MDD(cлед))
TD-бір терапевтік доза
MBS- сол жабдықта өндірілген келесі өнімнің партия мөлшері
SF- қауіпсіздік факторы
MDD- сол жабдықта өндірілген келесі өнімнің ең жоғары тәуліктік дозасы
M(су)=Р*V=20 кг
100000 доза*100 мг=10000000 мг=10 кг
MBS=20 кг+10 кг=30 кг
MACO=(50мг*30кг)/(1000*300мг)= 0.005 кг
В препаратының үлгілеріндегі А препаратының мөлшерінің шекті рұқсат етілген мәні В=0,005 кг
38. А препаратынан кейін, В препаратын өндіру алдында реакторды 1% детергент зат ерітіндісімен жуады, содан кейін жылы ағын сумен жуады, содан кейін тазартылған сумен жуылады. Бақылау үшін біз соңғы жуу суының үлгілерін аламыз. Мысалы – В препаратының үлгілеріндегі А препаратының мөлшерінің шекті рұқсат етілген мәндерін есептеу болып табылады. Тазалайтын судағы детергент заттың мөлшерін бағалау қажет пе?
А препаратының дозасы тәулігіне 500 мг-ден 1000 мг-ға дейін
В препаратының дозасы тәулігіне 20 мг-ден 100 мг-ға дейін
В препаратының сериялық көлемі, 1000000 доза 20 мг (таблетка салмағы 1 г)
Бізге берілген есепте шекті дозалардың мәне берілмегендіктен, MACO (максималды рұқсат етілген тасымалдау) келесі формуламен есептейміз: MACO=TTC*BS/LDD
"Токсикологиялық қауіптің шегі" (threshold of Toxicological Concern, TTC) – онкологияның теориялық қатерімен байланысты қоспаның әсерінің генотоксикалық деңгейі: 1 өмір бойы әсер еткен кезде 100000 пациентке қосымша ауру; BS-кейінгі өнім сериясының өлшемі
LDD- кейінгі өнімнің макс. тәуліктік дозасы
Берілгені бойынша ең бірінші А препараты, екінші В препараты өндіріледі, сондықтан BS мен LDD мәндерін қойған кезде В препаратыныкін қолданамыз: BS=10000000*20= 20000000 мг., LDD=1000 мг/тәулік
TTC=1.5 мкг/тәулік – тұрақты шама. MACO=TTC*BS/LDD = 1,5*20000000 /1000 = 30000 мкг=30 мг.
Уытты әсерге байланысты детергенттер үлкен проблема тудыруы мүмкін, сондықтан олардың қалдықтарын жабдық бетінен алып тастау керек. Пайдаланылған детергент үшін тазалық шегін анықтау үшін келесі өнімдегі уытты дозадан мин. шығатын өлшем қолданылады:
MAC(De) = LD50Det* EF*AAW*SF*B/R = 2000 * 0.0005 * 70000 * 0,001* 20/1000 = 1.4 мг құрайды.
Ld50det Жануарлар популяциясының 50% үшін өлім дозасы (2000 мг)
EF эмпирикалық факторы (0,0005)
AAW ересек адамның орташа салмағы (70 кг=70000 мг)
SF коэффициент безопасности (0,001)
B кейінгі өнімнің ең аз сериясы ( кг) – В препаратының мәндерін қолданамыз.
R өнімнің ең жоғары тәуліктік дозасы ( г) – А препаратының мәндерін қолданамыз.
39. Процестегі ең нашар жағдайды анықтау
Технологиялық процесс-бұл дәрілік затты дайындаумен байланысты операциялар, олар шикізат алудан басталады, өңдеу мен буып-түюмен жалғасады, ал дайын өнімді алумен аяқталады. Ал валидация ұғымы- нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. Кез-келген технологиялық процестн міндетті түрде 3 сериядан тексерісатен өткіземіз. OQ кезінде жабдықтың/жүйенің критикалық шарттары/параметрлері анықталады. Кез-келген техологиялық процестің валидациясыя кезінде оның әрбір бөлімінде өзіне тән критикалық жағдайлары болады. Сол критикалық жағдайға байланысты сәйкессіздіктер туындайды. Осы сәйкессіздіктерді идеалды түрмен салыстырады. Оны «ең нашар жаңдай» деген ұғым енгізілген. "Ең нашар жағдай "- бұл" идеалды " жағдайлармен салыстырғанда сәйкессіздіктің жоғары ықтималдығына әкелуі мүмкін процестің жоғарғы және төменгі параметрлеріне қатысты шарттар немесе шарттар жиынтығы. Ол бізде міндетті түрде 3 серияны тағдай оған тексеру жүргізумен байланысты. Өндірілген өнімнің жүргізілген процеске байланысты критикалық параметрлері әр түрлі болып табылады. Мысалы: шикізатты араластыру кезінде криикалық параметр барабады аралстырғыштың қалақшаларының айналу жылдамдығы, таблетканы пресстеу кезінде оларға түсірілетін қысым, және т.б.
40. Орташа, медиана, диапазон, орташа квадраттық ауытқу, стандартты ауытқудың есебін жазыңыз.
Үлгінің орташа мәні үлгінің арифметикалық орташа мәнін, яғни оның көлеміне бөлінген үлгінің барлық мәндерінің қосындысын атаймыз
Медиана- деректеріңіздің ортасын көрсетеді. Медиана сұрыпталған мәндер қатарының ортасында орналасқан мән ретінде қарастырылады.
Орта квадраттық ауытқу — ықтималдықтар теориясы мен статистикада неғұрлым кең таралған кездейсоқ шаманың оның математикалық болжамына қатысты шашырау мәнінің көрсеткіші. Шектелген іріктемелер мәнінің ауқымында математикалық болжамның орнына іріктемелі жиынтықтың орташа арифметикалық мәні қолданылады.
Орташа квадраттық ауытқу кездейсоқ шаманың өзі өлшенетін бірліктермен өлшенеді және сенімгерлік ықтималдықты өлшегенде, болжамдарды статистикалық тексергенде, кездейсоқ шамалар арасындағы сызықтық өзара қатынастарды құрғанда, орташа квадраттық стандарт қателіктерді есептегенде қолданылады. Кездейсоқ шама дисперсиясының квадраттық түбірі сияқты анықталады.
Стандартты ауытқу орташа квадраттық ауытқуды кездейсоқ шаманың x дисперсиясын ығыстырылмаған бағалау негізіндегі математикалық бағалауға қатысты бағалауы.
Размах-деректер жиынтығының ең үлкен мәні мен ең кіші мәні арасындағы айырмашылық.
Ctrl
Enter
Заметили ошЫбку
Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter
Написать комментарий
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.